Claudin-4標的化抗体によるがん治療法確立の基盤研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05164
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
• 研究分担者: 北台 靖彦 県立広島大学, 人間文化学部, 教授 (10304437) ; 大森 斉 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (80213875)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: クローディン４ / YAP / Hippo / CPE / clostridium perfringens

研究実績の概要

本年度では、claudin-4の標的化において影響を与えると考えられる、clostridium perfringensの影響について検討を行った。clostridium perfringensは食中毒菌として知られるが腸内や口腔内の常在細菌でもあり、その産生するclostridium perfringens enterotoxin (CPE)はclaudin-4およびclaudin-3を標的としtight junctionを障害し粘膜を損傷する。このCPEにより膜表面のclaudin-4が細胞質内にinternalizeすることが認められた。口腔扁平上皮癌においては、細胞質内claudin-4はYAPと結合し核内に移行し、YAP活性化を促進する。一方、大腸上皮では、細胞質内claudin-4はHippo抑制系と複合体を形成し安定化することでYAPの遊離を生じYAP活性化をもたらした。とくに大腸癌ではBRAF変異体を有するものでCPEによるYAP活性化が強く見られた。これらの結果は、claudin-4標的化のツールとして期待されるCPE-C末断片（C-CPE）の適応について示唆を与えるものと考えられる。一方、抗claudin-4抗体を用いたclaudin-4標的化ではclaudin-4は細胞内移行しないためYAP活性化はもたらされなかった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Nantong University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Nantong University
• [雑誌論文] Targeting claudin‐4 enhances chemosensitivity in breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Yi、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara‐Tani Rina、Mori Shiori、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kawahara Isao、Kondoh Masuo、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1840～1850
  • DOI: 10.1111/cas.14361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Metastasis-Related Genes in Cisplatin Chemoresistance in Gastric Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Yukiko、Oue Naohide、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Kishi Shingo、Mori Shiori、Mori Takuya、Ikeda Naoya、Matsumoto Sohei、Wakatsuki Kohei、Luo Yi、Yasui Wataru、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 254～254
  • DOI: 10.3390/ijms21010254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Magnetic Hyperthermia Using Self-Controlled Heating Elements Consisting of Fe-Al Milling Alloy Induces Cancer Cell Apoptosis while Preserving Skeletal Muscle (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Isao、Goto Kei、Kodama Kenji、Luo Yi、Fujiwara-Tani Rina、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Tanaka Hirokazu、Kodama Hiroyuki、Hosoito Nobuyoshi、Taniguchi Yukinori、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 86 ページ: 254～262
  • DOI: 10.1159/000501524
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Parameters for Cancer-Induced Sarcopenia in Patients Autopsied after Death from Colorectal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Mori Takuya、Nukaga Shota、Luo Yi、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina?、Mori Shiori、Goto Kei、Sasaki Takamitsu、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 86 ページ: 306～314
  • DOI: 10.1159/000503037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting claudin‐4 enhances chemosensitivity of pancreatic ductal carcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Takamitsu、Fujiwara‐Tani Rina、Kishi Shingo、Mori Shiori、Luo Yi、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Sho Masayuki、Kondo Masuo、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 ページ: 6700～6708
  • DOI: 10.1002/cam4.2547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Giving combined medium‐chain fatty acids and glucose protects against cancer‐associated skeletal muscle atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Takuya、Ohmori Hitoshi、Luo Yi、Mori Shiori、Miyagawa Yoshihiro、Nukaga Shota、Goto Kei、Fujiwara‐Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3391～3399
  • DOI: 10.1111/cas.14170
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent Expression of CD47 and CD44 in Colorectal Cancer Promotes Malignancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Luo Yi、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Shiori、Nakashima Chie、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Kawahara Isao、Fujii Kiyomu、Kishi Shingo、Tatsumoto Naokuni、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 86 ページ: 182～189
  • DOI: 10.1159/000496027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity in gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Yukiko、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Luo Yi、Ohmori Hitoshi、Kishi Shingo、Mori Shiori、Goto Kei、Yasui Wataru、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 2189～2202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Tsukamoto S, Fujii H, Kondo Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Proof of concept for claudin-2-directed cancer therapy by using a monoclonal antibody that recognizes the extracellular loop domain of claudin-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Hata T, Tada M, Iida M, Watari A, Okada Y, Doi T, Kuniyasu H, Yagi K, Tachibana K, Kondoh M
  • 学会等名: 2019 Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Shiori M, Tsukamoto S, Fujii H, Kondoh Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: ASUKA symposium 2019: A new phase of Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 5-Aminolevulinic acid は ミトコンドリア関連活性酸素種およびアポトーシスを介してヒト前立腺癌に放射線増感効果をもたらす (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾張拓也、三宅牧人、田中宣道、中井 靖、穴井 智、仲川嘉紀、國安弘基、藤本清秀
  • 学会等名: 第35回前立腺シンポジウム
• [学会発表] Linoleic acid-related signal pathway associated with dormant stemness (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogata R, Mori S, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Kuniyasu H
  • 学会等名: 78th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] Involvement of energy metabolism and malignant phenotype in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Miyagawa Y, Mori T, Luo Y, Sasaki T, Honoki K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 78th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer