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2018 年度 実績報告書

代謝性組織リモデリングとその変容によるメタボリックシンドロームの分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16H05171
研究機関名古屋大学

研究代表者

菅波 孝祥  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード細胞死 / 慢性炎症 / 肥満 / 非アルコール性脂肪肝炎
研究実績の概要

本研究では、肥満の脂肪組織と非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の肝臓において、CLS(crown-like structure)を起点として組織リモデリングが生じていることを証明し、細胞間相互作用による代謝性組織リモデリングの分子機構と病態生理的意義の解明を目指している。本年度は、肝臓CLSに特異的な分子メカニズムと、抗糖尿病薬のDPP-4阻害剤が代謝性組織リモデリングに及ぼす効果の解明に取り組んだ。
DPP-4阻害剤は現在最も広く使用されている抗糖尿病薬で、血糖低下作用に加えて、肝臓における抗脂肪肝効果など多面的な作用が報告されている。我々は既に、遺伝性肥満を呈するメラノコルチン4型受容体(MC4R)欠損マウスに高脂肪食を負荷することにより、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症するNASH・肝細胞癌モデルを確立した。そこで、DPP-4阻害剤をMC4R欠損マウスに投与したところ、予想に反して血糖値や脂肪肝の改善効果が認められなかった。この時、血中GLP-1活性やインスリン値は上昇したが、MC4R欠損マウスの強いインスリン抵抗性のためと考えられる。一方、肝臓CLSは同程度に形成されたものの、炎症や線維化は顕著に抑制された。この機序として、死細胞に応答するマクロファージの活性をGLP-1が抑制した可能性を考えている。さらに1年間の長期投与により、肝癌の発症が有意に抑制されることを見出した。
さらに、肝臓CLSに特異的な分子メカニズムとして、死細胞センサーXや貪食制御分子Yに着目して検討を行っている。具体的には、これらの遺伝子欠損マウスの骨髄をMC4R欠損マウスに移植し、NASH発症に及ぼす影響を検討している。CLSにおける死細胞認識機構や死細胞クリアランスの重要性が示唆されるデータを予備的に得ており、詳細なメカニズム解明に繋げたい。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] University of Texas(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Texas
  • [雑誌論文] Obeticholic acid protects against hepatocyte death and liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis.2018

    • 著者名/発表者名
      T. Goto, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, I. Shirakawa, T. Sakai, M. Asakawa,T. Yoneyama, T. Kai, Y. Ogawa.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 8 ページ: 8157

    • DOI

      10.1038/s41598-018-26383-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH.2018

    • 著者名/発表者名
      K. Shiba, K. Tsuchiya, C. Komiya, Y. Miyachi, K. Mori, N. Shimazu, S. Yamaguchi, N. Ogasawara, M. Katoh, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 8 ページ: 2362

    • DOI

      10.1038/s41598-018-19658-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] FABP4 overexpressed in intratumoral hepatic stellate cells within hepatocellular carcinoma with metabolic risk factors.2018

    • 著者名/発表者名
      N. Chiyonobu, S. Shimada, Y. Akiyama, K. Mogushi, M. Itoh, K. Akahoshi, S. Matsumura, K. Ogawa, H. Ono, Y. Mitsunori, D. Ban, A. Kudo, S. Arii, T. Suganami, S. Yamaoka, Y. Ogawa, M. Tanabe, S. Tanaka.
    • 雑誌名

      Am. J. Pathol.

      巻: 188 ページ: 1213-1224

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2018.01.012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of hepatic function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in melanocortin 4 receptor-deficient mice as a model of nonalcoholic steatohepatitis.2018

    • 著者名/発表者名
      T. Yamada, Y. Kashiwagi, T. Rokugawa, H. Kato, H. Konishi, T. Hamada, R. Nagai, Y. Masago, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Watabe, K. Abe.
    • 雑誌名

      Magn. Reson. Immaging

      巻: 57 ページ: 210-217

    • DOI

      10.1016/j.mri.2018.11.013

    • 査読あり
  • [学会発表] 過栄養により誘導される慢性炎症の分子機構2018

    • 著者名/発表者名
      菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
    • 学会等名
      第55回日本臨床分子医学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 脂肪組織の炎症と脂肪毒性2018

    • 著者名/発表者名
      菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
    • 学会等名
      第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会 第16回大連合大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Emerging concept of immunometabolism response and cellular metabolism2018

    • 著者名/発表者名
      Takayoshi Suganami
    • 学会等名
      第47回日本免疫学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis2018

    • 著者名/発表者名
      Takayoshi Suganami, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
    • 学会等名
      2018 Keystone Symposia
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html

  • [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎及び/又は肝臓がんのモデル動物の製造方法2018

    • 発明者名
      菅波孝祥、田中 都、越智 梢
    • 権利者名
      名古屋大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2018-198437

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公開日: 2019-12-27  

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