サイトカイン産生性免疫微小環境による自然免疫系細胞と慢性炎症・感染防御の制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05172
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• 研究分担者: 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 助教 (50432331)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: サイトカイン / リンパ組織 / Tリンパ球 / Bリンパ球 / NK細胞 / 自然リンパ球 / ストローマ細胞 / 骨芽細胞

研究実績の概要

骨髄において、骨芽細胞でIL-7遺伝子が破壊されるCol2.3-Cre IL-7cKOマウスを解析し、骨芽細胞が自然リンパ球の分化を担うニッチとして働く可能性を示した。CAR細胞、血管内皮細胞、血液細胞でIL-15遺伝子が破壊されるLepr-Cre、Tie2-Cre、Vav-Cre IL-15cKOマウスを解析し、血液細胞由来のIL-15がNK細胞の分化、成熟、維持に関与している可能性を示した。また、骨髄において、NK細胞の一部がクラスターを形成することを明らかにした。
胸腺において、胸腺上皮細胞でIL-15Rα遺伝子が破壊されるFoxn1-Cre IL-15RαcKOマウスを解析し、胸腺上皮細胞由来のIL-15が2B4+ iNKT細胞の分化に重要であることを明らかにした。したがって、胸腺上皮細胞が、IL-15Rα鎖とIL-15を胸腺細胞にtranspresentationしていると考えられた。
抗生剤をマウスに投与することで、腸管上皮細胞においてIL-7の産生が低下し、IL-15の産生が増加したことから、腸内細菌叢が腸管上皮細胞のサイトカイン産生を制御していることが明らかになった。
肝臓において、肝細胞でIL-15遺伝子が破壊されるAlb-Cre IL-15cKOマウスを解析し、肝細胞由来のIL-15が１型自然リンパ球の維持に必要であるが、conventional NK細胞の維持には関与しないことを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨髄のIL-7については、自然リンパ球の分化についてほぼ結論が得られつつある。骨髄のIL-15については、NK細胞の一部がクラスターを形成することが明らかになった。腸管については、腸内細菌叢が腸管上皮細胞のサイトカイン産生を制御していることが明らかになった。肝臓については１型自然リンパ球が減少するという新たな結果が得られている。以上のことから、ほぼ満足できる達成度と判断した。

今後の研究の推進方策

骨髄のIL-15については、Ltf-Creマウスを用いることで、血液細胞の中でも骨髄球系細胞が産生するIL-15が、NK細胞の分化、成熟、維持に重要かを検討する。胸腺のIL-15については、2B4+ iNKT細胞ががん細胞の転移の抑制に関与しているかどうかを、メラノーマ細胞の肺転移についてFoxn1-Cre IL-15cKOマウスを使って解析する。肝臓については、１型自然リンパ球とNK細胞の間で、肝臓内での局在や内皮細胞への接着の違いがないかを解析する。腸管上皮細胞におけるIL-7とIL-15の産生制御については、腸内細菌によるTLRシグナルの関与について解析を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., Cui, G., Tani-ichi, S., Ogawa, M., Abe, S., Okazaki, F., Kitano, S., Miyachi, H., Yamada, H., Hara, T., Yoshikai, Y., Nagasawa, T., Schutz, G., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 ページ: 286-298
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High fat diet exacerbates murine psoriatic dermatitis by increasing the number of IL-17-producing γδ T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo, S., Honda, T., Adachi, A., Nagatake, T., Kunisawa, J., Kitoh, A., Otsuka, A., Dainichi, T., Nomura, T., Ginhoux, F., Ikuta, K., Egawa, G., and Kabashima, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 ページ: 14076
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14292-1
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Glucocorticoids drive circadian changes in T-cell homing and response via IL-7 receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., and Ikuta, K.
  • 学会等名: Immunology 2017 (AAI)
  • 国際学会
• [学会発表] IL-7Rα signaling upregulates growth hormone signaling-related gene in naive T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: Keystone Symposium: Integrating Metabolism and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Osteoblasts mediate immunosuppression during sepsis by regulating lymphopoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Ikuta, K., and Takayanagi, H.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] グルココルチコイドはIL-7受容体の発現を介してT細胞の体内分布および活性化の日内変動を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡崎史恵、榛葉旭恒、崔広為、生田宏一
  • 学会等名: ConBio2017（生命科学系学会合同年次大会）
• [学会発表] Glucocorticoids drive diurnal changes in distribution and response of T cells via IL-7 receptor expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., Cui, G., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Competition between STAT5 and PI3K of the IL-7R modulates T cell and type 2 ILC development in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Cui, G., Shimba, A., Zhu, Y., Tani-ichi, S., Hara, T., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Exploring the signals upregulating IL-7Rα expression via NFκB activation in T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [備考] ステロイドが免疫力を高める？！ －免疫の新たな昼夜サイクルを解明－
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-2986/
• [備考] ステロイドが免疫力を高める －免疫の新たな昼夜サイクルを解明－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180124_1.html