| 研究課題/領域番号 |
16H05201
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
高井 俊行 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (20187917)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 自己免疫疾患 / 全身性エリテマトーデス / 皮膚筋炎 / LILRファミリー / 形質細胞 / 抗体療法 / 免疫抑制分子 |
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| 研究実績の概要 |
SLEではステロイド剤と免疫抑制剤を併用することで短期生存率が著明に改善しているが特異性に乏しく，ステロイド長期投与による骨粗鬆症や感染症，動脈硬化性病変などは長期の生命予後，患者QOLを大きく低下させる。自己抗体のソースである汎B・活性化Bリンパ球を標的にした抗体療法の臨床試験が進められているが，リスク，ベネフィットのバランスに優れた薬剤の開発は成功していない。代表者らは自己抗体を高産生するSLE病原性プラズマセル（PC）特異的に発現する免疫抑制性受容体を探索し，リガンドが未同定のオーファン受容体LILRB4（B4）を見出した。SLEでは生理的リガンド不足等のためにB4の本来の抑制機能が不全になっていると考えた。そこで本年度はB4の生理的リガンドを同定し，次年度にこれらのアゴニスティック活性をin vitroで，3年目はin vivoで評価することでB4の抑制機能を賦活するメソッドを開発し，病原性PC特異的な，革新的SLE治療剤開発に結びつける計画を立案した。本年度，B4の生理的リガンドを発現する細胞を同定し，さらにその分子的実体をLC-MS/MS解析により同定した。さらにB4結合ドメインを決定した。抑制性受容体を阻害することで抗がん免疫を賦活する免疫チェックポイント阻害剤が注目されている昨今，抑制性受容体を「賦活」する方法は開発されておらず，世界的な視点で極めてユニークな立ち位置にある研究として展開する素地が形成された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
SLE病原性プラズマセル（PC）を特異的に抑制するヒトLILRB4（B4）のアゴニストの開発に向け，まずB4の生理的リガンドの同定が不可欠であったが，これを既に達成し，さらにB4結合ドメインを同定した。これらの情報を利用してin vivoアゴニスティック活性評価，in vivoの疾患制御効果の検証のための基盤となる成果である。
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| 今後の研究の推進方策 |
B4のアゴニストの開発およびそれを利用した疾患治療法の構築に向け，まずB4の生理的リガンドが同定されたため，今後はin vitro, in vivoのアゴニスト活性の検証研究に展開する。これを推進するために免疫疾患の患者から得た血液試料などを積極的に利用するとともに，マウスの疾患モデルを利用する。
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