エフェクターとしての記憶B細胞の機能解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05206
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 免疫記憶 / 胚中心 / 免疫応答 / アレルギー

研究実績の概要

病原体等に対する免疫記憶の形成は獲得免疫系の最大の特徴であり、ワクチンの原理でもあるが、その本態はよく分かっていない。記憶B細胞は免疫応答時に産生され、親和性成熟を経た抗原受容体を発現し長期生存するB細胞で、抗原再曝露により直ちに増殖し、抗体産生あるいは胚中心形成を行う（リコール応答）。私たちは、記憶B細胞に選択的に発現するIL-9受容体（IL-9R）が、リコール応答における記憶B細胞の増殖・形質細胞への分化・抗体産生を促進すること、そして、リコール応答時にIL-9を産生する主な細胞は記憶B細胞であることを見出した。さらに、記憶B細胞が産生したIL-9は記憶B細胞上のICOSリガンドの発現を抑制し、それにより記憶Tヘルパー細胞の活性化を抑制することによって、記憶B細胞からの胚中心の形成を抑制する機能ももっていることを見出した。よって、記憶B細胞の一部はIL-9を介して記憶B細胞自身のリコール応答を制御するエフェクター記憶B細胞（Bm9と呼ぶ）と考えられた。
一方、別の研究グループから、一次免疫応答初期に濾胞Tヘルパー（TFH）細胞がIL-9を産生し、記憶B細胞の形成を促進していると報告した。しかし私達は、IL-9R欠損マウスと正常マウスとで免疫4週および10週後の記憶B細胞の数に有意差がないことを明らかにした。また、リコール応答において主に形質細胞に分化する記憶B細胞サブセット（PD-L2+ CD80+ 細胞）の割合にも差が無かった。さらに、免疫１週後のTFH細胞の中にIL-9を産生する細胞はほとんど検出できなかった。よって、記憶B細胞の形成にIL-9は必要ではないと考えられた。
さらに、IL-9R欠損マウスにおいて２型T細胞非依存性（TI-II）抗原に対する抗体産生が抑制されていることを見出したが、TI-II免疫応答にはB細胞上のIL-9Rが必要ではないことが分かった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PRMT5 is essential for B cell development and germinal center dynamics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Litzler, L.C., Zahn, A., Meli, A.P., Hebert, S., Patenaude, A., Methot, S.P., Sprumont, A., Bois, T., Kitamura, D., Costantino, S., King, I.L., Kleinman, C.L., Richard, S. and Di Noia, J.M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 22
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07884-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor STAT3 Serves as a Negative Regulator Controlling IgE Class Switching in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dascani, P., Ding, C., Kong, K., Tieri, D., Hu, X., Zhang, H., Kitamura, D., Bolli, R., Rouchka, E.C. and Yan, J.
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 2 ページ: 349-362
  • DOI: https://doi.org/10.4049/immunohorizons.1800069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takatsuka, S., Yamada, H., Haniuda, K., Saruwatari, H., Ichihashi, M., Renauld, J.-C. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 ページ: 1025-1034
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0177-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A splenic IgM memory subset with antibacterial specificities is sustained from persistent mucosal responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Le Gallou, S., Zhou, Z., Thai, L.H., Fritzen, R., de Los Aires, A.V., Megret, J., Yu, P., Kitamura, D., Bille, E., Tros, F., Nassif, X., Charbit, A., Weller, S., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • 雑誌名: Journal of Experimantal Medicine 巻: 215 ページ: 2035-2053
  • DOI: 10.1084/jem.20180977
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Mechanisms for Memory B-Cell Formation and Function: Possible Implications for Vaccination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: The 3rd Annual Chiba University-UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory Mechanisms for Memory B Cell Development and Function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA, B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 2nd International Innovation Dialogue on Genome Engineering Animal Models and Biomedical Research Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] B細胞による獲得免疫応答とその制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第4回川島カンファレンス
  • 招待講演