| 研究課題/領域番号 |
16H05229
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70250917)
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| 研究分担者 |
村永 文学 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (00325812)
丸山 征郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282)
山口 宗一 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助手 (20325814)
大山 陽子 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 特任助教 (20583470)
竹之内 和則 鹿児島大学, 附属病院, 特任助教 (30646758)
宇都 由美子 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (50223582)
清水 利昭 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (50468055)
原田 陽一郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (80464147)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 血小板 / 赤血球 / molecular clock / eryptosis / apoptosis / programmed cell death / thrombosis / inflammation |
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| 研究実績の概要 |
核を有しない（無核の）細胞にアポトーシスと同様の細胞死のプロセスの存在することが、血小板において2007年に最初に報告された。そして、同じく無核の細胞である赤血球にアポトーシスと同様のプロセスの存在することが近年報告されている。血小板の細胞死には壊死のプロセスも存在することが報告され、血栓・塞栓の質に関与することが知られるようになった。血小板・赤血球の細胞死のプロセスは炎症などの様々な生体内環境を反映するとともに、その後の免疫応答にも影響を与えることから、これらを将来の検査室レベルの解析対象とする研究は重要であると予見される。本研究においては、無核の細胞（血小板・赤血球）のプログラム細胞死と病態との関連を解析して臨床病態検査学への応用として具体的に展開することを目的として進めた。無核の血小板・赤血球の細胞死のプロセスと病態との関連について病態検査学的に解析を進めた。第一に患者から得られた摘出血栓を動脈血栓、静脈血栓、非弁膜性心房細動による塞栓に分類して血小板、赤血球の細胞死のプロセスが血栓・塞栓の質の多様性にどのように関わっているかを免疫組織学的に解析して抗血栓・塞栓療法の発展への応用を目指している。血小板の観察にあたっては、壊死血小板、アポトーシス様血小板に特異的な分子の発現を確認、また、アポトーシス様赤血球については赤血球膜上のAnnexin-Vの結合性を確認を進めている。また、本研究の過程において、肝癌の病態における“疲労血小板”の考え方を論文発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の過程において、肝癌の病態における“疲労血小板”の考え方を論文発表した。
摘出血栓・塞栓を動脈血栓、静脈血栓、非弁膜性心房細動における塞栓に分類の上、免疫組織化学染色による解析により血栓・塞栓を構成する血球の細胞死の動態を詳細に解析中である。具体的には血栓・塞栓を構成する血小板を apoptotic、necrotic (super-activated) のフェノタイプから、赤血球を eryptosis のフェノタイプから、そして好中球を apoptosis、necrosis、NETosisのフェノタイプから解析を行ない、血球の細胞死の観点から血栓・塞栓の多様性について検討している。また、これらの細胞死と血栓・塞栓に存在するマクロファージの動態について解析を加え、生体反応としての血栓除去への応答性との関連について検討の予定である。重症下肢虚血患者における動脈血栓の解析が中心となっている。背景病態ならびに処方されている抗血小板薬、抗凝固薬（ワルファリン、direct oral anticoagulants (DOACs)）による所見の相違には特に着目して解析を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
LPSによる敗血症モデルマウスの血液ならびに主要臓器の微小血栓における細胞死のプロセスの多様性を総合的に解析する。また、血小板および赤血球のプログラム細胞死の臨床病態への関与について、医療情報との連携によりデータマイニングの手法を用いて多角的に解析して病態検査学として位置付ける。無核の細胞である血小板、赤血球の細胞死のプロセスの現象は、日常の検査室レベルの観察に到達していない。鹿児島大学病院検査部においては平成14年より検査情報を電子カルテとは別にデータ解析サーバーに統合して任意の演算処理を可能にするとともに、HISとの連携を可能にしてきた。医療情報との連携解析にデータマイニングの手法を取り入れ、無核の血小板、赤血球の細胞死のあり方が炎症環境において栄養指標、薬剤等の医療情報および検査値と、どのように関連しているのか、播種性血管内凝固症候群 (DIC)や臓器不全等の重篤な病態の予知・予後の判断としてのマーカーになり得るのか、病態の進展あるいは回復のどの時点で最もダイナミックに関連するのか等を更に詳細に検討したいと考えている。基礎研究においては細胞死に関するこれまでの国内外の知見から、細胞死のプロセスが（アポトーシスまたはネクローシスにより）周囲の免疫環境に影響していることに疑いの余地はない。一方、炎症病態における赤血球数の低下、血小板数の低下は貧血、あるいはDICの診断基準を満たさずとも日常臨床において観察（経験）される事象であるが、これらの観察への細胞死の視点からの病態学的考察は未熟である。循環血液中のAnnexin-V、Lactadherinに陽性を示す、血小板、赤血球を、患者の年齢、性別を含む基本情報、栄養指標、薬剤等の医療情報と炎症の指標、骨髄の予備能、肝予備能、腎機能、凝固線溶系の動態等の検査情報から解析する予定である。
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