ATL発症危険因子の解明：HTLV-1感染者長期追跡コホート研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05248
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 岩永 正子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00372772)
• 研究分担者: 渡邉 俊樹 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (30182934) ; 内丸 薫 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (60251203)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: HTLV-1 / コホート研究 / マルチカラーFACS / ウイルスマーカー / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究は、2002年より継続しているHTLV-1感染者追跡コホート(JSPFAD)の維持と、蓄積された経時的疫学情報と検体を用いて、マルチカラーFACS、ウイルスマーカー、バイオマーカー、分子マーカー情報などを組み合わせたATL発症高危険群の指標と成り得る発症予測スコアリングを構築し、ATL発症予防や早期治療介入に資するエビデンスを創出する事を目的としている。平成28年度の年間新規登録者は182例、新旧登録者からの提供検体数は1,100であり、コホート全体の総登録数は3,500例、総検体数は12,055となった。本年度は、コホートの現状とバイオマテリアルバンクを利用して行われたこれまでの研究成果を取り纏めて関連施設へ報告し、研究担当者別に下記の３項目について研究を進めた。1) 疫学データベースの再整備：コホート研究の質の担保のために、関連施設データのモニタリングとクリーニングを再開した。特に欠損値の多かったsIL2R値の補充対策に取り組み、本年度内に約7割の欠損値を充填した。2)HAS-Flow法によるATL移行細胞の経時的測定系のコホートへの応用： HTLV-1キャリアコホートにおいて、HAS-Flow法のデータがATL発症細胞の経時的マーカーと成り得るかどうかを検討するために、本年度はまず、JSPFADサンプルを用いてHAS-Flow解析を行うためのセットアップを行い、その後、19例について経時的測定の条件設定などを検討した。3)リスクインディケータとしてのバイオマーカー探索研究： HTLV-1キャリア体内の不死化感染細胞や腫瘍化細胞における分子異常の特徴を明らかにする作業をJSPFADの検体を用いて進めるとともに、整理集約して発症リスクおよびプログレッションのバイオマーカー探索を進めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

疫学データベースの再整備においてsIL2R値の補充を重点的におこなったために、予定していた施設モニタリングの頻度が少なくなったが、その他の研究行程は概ね本年度中の目標を達成していると判断した。

今後の研究の推進方策

平成29年度は、前年度から継続して、相互に連携を取りながら、研究担当者別の研究をさらに進める予定である。具体的には、
1) 疫学コホートの維持・管理と並行して関連施設データのモニタリングとクリーニングを頻回に行い、sIL2R値以外のデータベースの再整備を継続する。
2) コホート検体を用いて、HAS-Flow法によるATL移行細胞の経時的測定系の確立を目指した作業を進め、プロウイルスロード・sIL2Rと同様に、疫学研究と連動した経時的な測定体制を検討する。
3) コホート検体より抽出したバイオマテリアルを用いて、キャリア体内の不死化感染細胞や腫瘍化細胞における分子異常の特徴を明らかにする作業を進める。特にHAS-Flow法による結果と連動して、個体内でのプログレッションを明らかにするマーカー候補を絞り込み、発症リスクおよびプログレッションのバイオマーカー探索を継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Reducing the global burden of HTLV-1 infection: An agenda for research and action. (2017)
  • 著者名/発表者名: Willems L, Hasegawa H, Accolla R, (他10名), Gessain A, Gotuzzo E, Hall W, Harford J, Hermine O, Jacobson S, Macchi B, Macpherson C, Mahieux R, Matsuoka M, Murphy E, Peloponese JM, Simon V, Tagaya Y, Taylor GP, Watanabe T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Antiviral Res 巻: 137 ページ: 41-48
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2016.10.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Multidisciplinary insight into clonal expansion of HTLV-1-infected cells in adult T-cell leukemia via modeling by deterministic finite automata coupled with high-throughput sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Farmanbar A, Firouzi S, Park SJ, Nakai K, Uchimaru K, Watanabe T.
  • 雑誌名: BMC Med Genomics 巻: 10 ページ: 4 (12 pages)
  • DOI: 10.1186/s12920-016-0241-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult T-cell leukemia (ATL):Molecular basis for clonal expansion and transformation of HTLV-1-infected T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 ページ: 1071-1081
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2016-09-692574.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the sensitivity and specificity performance of the Elecsys HTLV-I/II assay in a multicenter study in Europe and Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Laperche S, Sauleda S, Piron M, Muhlbacher A, Schennach H, Schottstedt V, Queiros L, Uno N, Yanagihara K, Imdahl R, Hey A, Klinkicht M, Melchior W, Muench P, Watanabe T.
  • 雑誌名: J Clin Microbiol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 特集：成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）:研究と診療の進歩. 1. HTLV-1感染症の疫学とコホート研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇都宮 與, 岩永正子.
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 74 ページ: 299-305
• [雑誌論文] Polycomb-dependent epigenetic landscape in adult T-cell leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa D, Nakagawa S, Hori M, Kurokawa N, Soejima A, Nakano K, Yamochi T, Nakashima M, Kobayashi S, Tanaka Y, Iwanaga M, Utsunomiya A, Uchimaru K, Yamagishi M, Watanabe T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 ページ: 1790-1802
  • DOI: 10.1182/blood-2015-08-662593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transition of adult T-cell leukemia/lymphoma clones during clinical progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Firouzi S, Lopez Y, Yamochi T, Nakano K, Uchimarru K, Utsunomiya A, Iwanaga M, Watanabe T.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 104 ページ: 330-337
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2049-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of c-Myb Pathway by Aberrant Expression of Proto-oncogene MYB Provides the Basis for Malignancy in Adult T-cell Leukemia/lymphoma Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Uchimaru K, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Watanabe T.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 22 ページ: 5915-5928
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集：成人T細胞白血病（ATL）研究の現状: 1. HTLV-1感染症の疫学とコホート研究. (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩永正子
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 26 ページ: 21-28
• [学会発表] Comprehensive clonality Analysis of HTLV-1 infected cells integrating cells surface markers of ATL progression, genome wide profiling of provirus integration sites and mutation patterns. (2017)
  • 著者名/発表者名: Firouzi S, Farmanbar A, Sarum S, Kobayashi S, Nakano K, Park SJ, Nakai K, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology, HTLV-1 & Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon,千代田区、東京
  • 年月日: 2017-03-10 – 2017-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] Development and Molecular Analysis of Synthetic Lethality by Targeting EZH1/2 in ATL and HTLV-1-infected cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Hori M, Fujikawa D, Honma D, Adachi N, Ohsugi T, Nakano K, Nakashima M, Kobayashi S, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tanaka Y, Okada S, Tsukasaki K, Tobinai K, Araki K, Watanabe T, Uchimaru K.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology, HTLV-1 & Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon,千代田区、東京
  • 年月日: 2017-03-10 – 2017-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] An Empirical Model for Visualizing Clonal Expansion of HTLV-1-Infected Cells in Adult T-Cell Leukemia derived from High-Throughput Sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Farmanbar A, Firouzi S, Park SJ, Uchimaru K, Watanabe T, Nakai K.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology, HTLV-1 & Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon,千代田区、東京
  • 年月日: 2017-03-10 – 2017-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] Proportion of CD4+CADM1+population predicts clinical progression in HTLV-1 asymptomatic carrier and indolent ATL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Watanabe E, Tojo A, Uchimaru K.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology, HTLV-1 & Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon,千代田区、東京
  • 年月日: 2017-03-08 – 2017-03-08
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Adult T-cell Leukemia/Lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Kataoka K, Iwanaga M, Yasunaga JI, Nagata Y, Kitanaka A, Shiraishi Y, Sato-Otsubo A, (et al), Kubuki Y, Hidaka T, Kameda T, Nakamaki T, Ishiyama K, Miyawaki S, Ishii R, Nureki O, Tobinai K, Miyazaki Y, Takaori-Kondo A, Shibata T, Miyano S, Utsunomiy A, Shimoda K, Matsuoka M, Watanabe T, Ogawa S.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology, HTLV-1 & Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon,千代田区、東京
  • 年月日: 2017-03-08 – 2017-03-08
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative Transcriptome Analysis of HTLV-1-infected cells and ATL cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Nakano K, Fujikawa D, Kobayashi S, Araya K, Sato T, Yagishita N, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tanaka Y, Yamano Y, Watanabe T, Uchimaru K.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology, HTLV-1 & Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon,千代田区、東京
  • 年月日: 2017-03-07 – 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Exploring New Functional aspects of HTLV-1 Rex to Manipulate Host-cellular Pathways for Viral Replication (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Yokoyama K, Sin S, Karasawa N, Watanabe T, Uchimaru K.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology, HTLV-1 & Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon,千代田区、東京
  • 年月日: 2017-03-07 – 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic relevance of integrated molecular profinling in adult T-cell leukemia/lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 越智陽太郎、片岡圭亮、永田安伸、北中明、安永純一朗、岩永正子、白石友一、眞田昌、吉里晢一、吉田健一、野坂生郷、菱澤方勝、糸永英弘、今泉芳孝、棟方理、幣光太郎、久富木庸子、日高智徳、亀田拓郎、中牧剛、石山謙、宮脇修一、飛内賢正、宮崎泰司、高折（近藤）晃史、柴田龍弘、宮野悟、松岡雅雄、下田和哉、渡邉俊樹、小川誠司.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [学会発表] Epigenetic landscape in adult T cell leukemia-lymphoma (ATL); proof of concept for targeting EZH1/2 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、藤川大、大杉剛生、本間大輔、安達宣明、堀真琴、中川翔太、中野和民、小林誠一郎、田中勇悦、岩永正子、宇都宮與、塚崎邦弘、荒木一司、内丸薫、渡邉俊樹
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [学会発表] Quantitative and qualitative disorders of the Wnt5a pathway in ATL cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 中野和民、千原庸平、小林誠一郎、内丸薫、渡邉俊樹
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [学会発表] 網羅的遺伝子解析による成人T細胞白血病リンパ腫の病態解明. (2016)
  • 著者名/発表者名: 片岡圭亮、永田安伸、北中明、白石友一、島村徹平、安永純一朗、十時泰、渡邉俊樹、柴田龍弘、松岡雅雄、宮野悟、下田和哉、小川誠司.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-08 – 2016-10-08
• [学会発表] FoxM1とc-Myb間の相乗的活性化ループがATL細胞の悪性化形質を規定する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中野和民、田部亜季、中木戸誠、千原庸平、小林誠一郎、田中勇悦、宇都宮與、津本浩一、内丸薫、渡邉俊樹.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
• [学会発表] がん化・悪性化の鍵となるシグナル伝達経路 ATL細胞におけるシグナル伝達系の異常な活性化の機構と意義. (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 俊樹, 山岸 誠, 中野 和民, 内丸 薫.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06
• [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫における全遺伝子プロファイリングと予後の相関 (2016)
  • 著者名/発表者名: 越智陽太郎、片岡圭亮、永田安伸、北中明、安永純一朗、岩永正子、白石友一、千葉健一、佐藤亜以子、眞田昌、田中洋子、鈴木啓道、佐藤悠佑、塩澤裕介、吉里晢一、吉田健一、野坂生郷、菱澤方勝、今泉芳孝、日高智徳、中牧剛、宮脇修一、飛内賢正、宮崎泰司、高折（近藤）晃史、柴田龍弘、宮野悟、下田和哉、松岡雅雄、渡邉俊樹、小川誠司.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06
• [学会発表] エピジェネティクスを基盤とした成人T細胞白血病の新たな治療戦略. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、藤川大、大杉剛生、堀真琴、中野和民、小林誠一郎、岩永正子、宇都宮與、内丸薫、渡邉俊樹.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06
• [学会発表] 末梢血中のHTLV-1感染クローンにおけるトランスフェリン受容体の発現解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林誠一郎、石垣智寛、渡辺恵理、大野伸広、東條有伸、内丸薫.
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-28 – 2016-08-28
• [学会発表] 関西地区でのHTLV-1感染者コホート（JSPFAD）におけるHTLV-1水平感染キャリアの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高起良、片山貴子、岩永正子、相良康子、日野雅之、内丸薫、浜口功、宇都宮與、渡邉俊樹.
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-28 – 2016-08-28
• [学会発表] Proto-oncogene MYB発現異常によるc-Myb経路撹乱がATL細胞悪性化形質を規定する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中野和民、宇都宮與、山口一成、内丸 薫、渡邉俊樹
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-28 – 2016-08-28
• [学会発表] ATLにおける網羅的遺伝子プロファイルが予後に与える影響の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 越智陽太郎，片岡圭亮，永田安伸，北中明，安永純一朗，岩永正子，白石友一、千葉健一, 佐藤亜衣子, 真田昌, 田中洋子, 鈴木啓道, 佐藤悠佑, 塩沢祐介, 吉里哲一, 吉田健一, 野坂生郷，菱澤方勝, 今泉芳孝，日高智徳, 中牧剛, 宮脇修一, 飛内賢正, 宮崎泰司，高折晃史，柴田龍弘, 宮野悟, 下田和哉，松岡雅雄，渡邊俊樹，小川誠司.
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
• [学会発表] Comprehensive mutation profiling of HTLV-1 infected cells based on phenotypic analysis of ATL progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Firouzi S, Farmanbar A, Sarum S, Kobayashi S, Nakano K, Yamagishi M, Nakai K, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K.
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
• [学会発表] HTLV-1キャリアの現状 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内丸薫
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
  • 招待講演
• [学会発表] 成人T細胞白血病（ATL）の遺伝子翻訳異常とその意義. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、澤礼乃、藤川大、堀真琴、中野和民、宇都宮與、渡邉俊樹、内丸薫/
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
• [学会発表] ATL研究の現状－発症予防と個別化治療へ向けた展開. (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹.
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会.
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館, 鹿児島市, 鹿児島県
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
  • 招待講演
• [学会発表] Prognostic Impact of Integrated Genomic Genetic Profiling in Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, Yasunaga JI, Iwanaga M, Shiraishi Y, Chiba K, Sato-Otsubo A, (et al), Imaizumi Y, Munakata W, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kameda T, Nakamaki T, Ken Ishiyama, Miyawaki S, Tobinai K, Miyazaki Y, Takaori-Kondo A, Shibata T, Miyano S, Matsuoka M, Shimoda K, Watanabe T, Ogawa S.
  • 学会等名: 21st European Hematology Association Congress
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-06-11 – 2016-06-11
  • 国際学会