ATL発症危険因子の解明：HTLV-1感染者長期追跡コホート研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05248
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 岩永 正子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00372772)
• 研究分担者: 渡邉 俊樹 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (30182934) ; 内丸 薫 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (60251203)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: HTLV-1 / コホート研究 / マルチカラーFACS / ウイルスマーカー / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究は、平成14(2002)年より継続しているHTLV-1感染者追跡コホート(JSPFAD)の維持と、蓄積された経時的疫学情報と検体を用いて、マルチカラーFACS (HAS-Flow法)、ウイルスマーカー、バイオマーカー、分子マーカー情報などを組み合わせたATL発症高危険群の指標と成り得る発症予測スコアリングを構築し、ATL発症予防や早期治療介入に資するエビデンスを創出する事を目的としている。平成29(2017)年度(4月～平成30(2018)年2月末)の年間新規登録者は181例、新旧登録者からの提供検体数は1,136件であり、コホート全体の総登録数は3,691例、総検体数は13,246件となった。
本年度の研究担当者別の進捗状況は、
1) 疫学データベース再整備：前年度から継続して関連施設データのモニタリングとデータクリーニング作業を進めた。sIL2R値の欠損データは、登録時データ分の補充を完了し、追跡2回目以降分の作業を進めた。疫学情報についても定期的な論理checkを行い、疑義については関連施設に問い合わせて修正を行った。
2)HAS-Flow法によるATL移行細胞の経時的測定系のコホートへの応用：前年度から継続してHAS-Flow法によるATL移行細胞の経時的測定系の確立を目指した作業を進めた。並行して、この新しい経時的測定系を、既にルーチン化している疫学データベースのプロウイルス・sIL2Rの経時的測定系との連動性についても検討を行った。
3)リスクインディケータとしてのバイオマーカー探索研究：前年度から継続してHTLV-1キャリア体内の不死化感染細胞や腫瘍化における分子異常の特徴を明らかにするバイオマーカー探索作業を疫学データベースと連動したJSPFADの検体を用いて進め、中間解析結果を学会発表や論文として報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

疫学データベースの再整備、HAS-Flow法によるATL移行細胞の経時的測定系、バイオマーカー探索ともに予定通りに進捗し成果発表も行い、研究行程は概ね本年度中の目標を達成していると判断した。

今後の研究の推進方策

平成３０（2018）年度は、前年度までの整備・準備期間を踏まえ、各分担内容のさらなる進捗をはかる。
1)データクリーニング作業が終了した疫学データベースを用いてHTLV-1 キャリアからATL発症に関わるリスクとプロウイルス量の経年変化の解析を行うためのデータセット作成を目指す。
2)HAS-Flow法によるATL移行細胞の経時的測定系が確立した時点で、年齢・プロウイルス量・ATL移行細胞の経時的変化パターンの連動についての解析を開始する。
3)HTLV-1キャリアのうちプロウイルス量高値群と低置群の感染細胞クローンの違いを明らかにするため、両群でウイルス感染細胞を非感染細胞と区別するマーカーの比較検討を開始する。
4) 本研究領域の海外研究者との研究打ち合わせを行い国際共同研究への発展を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Inferring clonal structure in HTLV-1-infected individuals: towards bridging the gap between analysis and visualization (2017)
  • 著者名/発表者名: Farmanbar A, Firouzi S, Makalowski W, Iwanaga M, Uchimaru K, Utsunomiya A, Watanabe T, Nakai K.
  • 雑誌名: Human Genomics 巻: 11 ページ: 15
  • DOI: 10.1186/s40246-017-0112-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonality of HTLV-1-infected T-cells as a risk indicator for development and progression of adult T-cell leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Firouzi S, Farmanbar A, Nakai K, Iwanaga M, Uchimaru K, Utsunomiya A, Suzuki Y, Watanabe T.
  • 雑誌名: Blood Advance 巻: 1(15) ページ: 1195～1205
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017005900
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting EZH2 in cancer therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Curr Opin Oncol 巻: 29 ページ: 375～381
  • DOI: 10.1097/CCO.0000000000000390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cell leukemia/lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Iwanaga M, Yasunaga JI, Nagata Y, Kitanaka A, Kameda T, Yoshimitsu M, Shiraishi Y, (other 20 authors), Ishiyama K, Miyawaki S, Ishii R, Nureki O, Tobinai K, Miyazaki Y, Takaori-Kondo A, Shibata T, Miyano S, Ishitsuka K, Utsunomiya A, Shimoda K, Matsuoka M, Watanabe T, Ogawa S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 ページ: 215～225
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-761874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Sensitivity and Specificity Performance of Elecsys HTLV-I/II Assay in a Multicenter Study in Europe and Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Laperche S, Sauleda S, Piron M, Muhlbacher A, Schennach H, Schottstedt V, Queiros L, Uno N, Yanagihara K, Imdahl R, Hey A, Klinkicht M, Melchior W, Muench P, Watanabe T.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Microbiology 巻: 55 ページ: 2180～2187
  • DOI: 10.1128/JCM.00169-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATL研究の現状 発症予防と個別化治療へ向けた展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 俊樹
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 ページ: 2012～2019
  • DOI: 10.11406/rinketsu.58.2012
• [雑誌論文] 【特集：特集 免疫表現型に基づいたリンパ系腫瘍の理解】13. 成人T細胞白血病リンパ腫の免疫表現型とnormal counterpart. (2017)
  • 著者名/発表者名: 内丸 薫
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 74 ページ: 802～807
• [雑誌論文] 【特集 HTLV-1関連疾患の診断と治療の進歩】 HTLV-1関連疾患の疫学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内丸 薫
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 106 ページ: 1370～1375
• [学会発表] SY4-1. ATLの分子病態に基づく発症予防と個別化治療へ向けた展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 俊樹
  • 学会等名: 第57回日本リンパ網内系学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-１感染細胞におけるJAK/STAT経路の標的遺伝子の同定と機能的意義の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石崎伊純, 山岸誠, 志賀遙菜, 宇都宮與, 田中勇悦, 渡邉俊樹, 内丸薫
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 新規治療薬開発とATL発症予防介入へ向けた展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹, 山岸誠, 中野和民, 本間大輔, 荒木一司, 内丸薫
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] FoxM1: ATL細胞の新たな治療標的因子としての可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本菜央佳, 中野和民, 宇都宮與, 渡邉俊樹, 内丸薫
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ウイルス複製に有利な細胞内環境整備を可能にするHTLV-1Rexの新たな機能的側面の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中野和民, 横山弘一, 慎秀一, 唐沢伸明,渡邉俊樹, 内丸薫
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Tumor cell-of-origin and mutation landscape for EZH1/2 targeting precision therapy (細胞起源と遺伝子変異に基づいたEZH1/2標的個別化医療の開発) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Hori M, Honma D, Adachi N, Iwanaga M, Utsunomiya A, Okada S, Tsukasaki K, Tobinai K, Araki K, Watanabe T, Uchimaru K
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Exploring the molecular mechanism underlying the tissue-specific migration of ATL cells. ATL細胞の組織特異的遊走メカニズムの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Noda N, Watanabe T, Uchimaru K
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Development and Molecular Analysis of Synthetic Lethality by Targeting EZH1/2 in malignant lymphoma. (EZH1/2阻害による悪性リンパ腫のエピゲノム制御) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Hori M, Honma D, Adachi N, Ohsugi T, Nakano K, Nakashima M, Kobayashi S, Iwanaga M, Utsunomiya A, Okada S, Tsukasaki K, Tobinai K, Araki K, Watanabe T, Uchimaru K.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] EZH1/2, SWI/SNF, and MLL2 Dependent Heterochromatin Formation and Abnormal Transcriptome in Hematological Malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Hori M, Honma D, Adachi N, Kobayashi S, Iwanaga M, Utsunomiya A, Okada S, Tsukasaki K, Tobinai K, Araki K, Watanabe T, Uchimaru K
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [図書] Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (eds: Watanabe T and Fukushima T) (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Fujisawa JI, Iwanaga M, Ohshima K, Uchimaru K, Imaizumi Y, Fukushima T, Ishitsuka K, Tsukasaki K, Utsunomiya A, Munakata W, Miura K.
  • 総ページ数: 81
  • 出版者: Springer, Tokyo