| 研究課題/領域番号 |
16H05249
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
岡村 智教 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00324567)
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| 研究分担者 |
東山 綾 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (20533003)
沢村 達也 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30243033)
武林 亨 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (30265780)
大久保 孝義 帝京大学, 医学部, 教授 (60344652)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | LDLコレステロール / HDLコレステロール / 酸化・変性脂質 / sLOX-1 / 疫学研究 |
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| 研究実績の概要 |
HDLの上昇をターゲットとした多くの臨床試験では動脈硬化性疾患の予防効果が得られていない。近年、HDLの抗動脈硬化作用については単なる血中濃度ではなくその質的・機能的な評価が重要であることが指摘されている。本研究ではHDLの酸化・変性修飾に焦点を当てて日本人集団の脂質異常症の特徴を明らかにする。リポ蛋白の酸化・変性修飾については内皮のLectin-like oxidized LDL Receptor (LOX-1) の結合能で評価し、そして複数のコホート集団においてこれらの指標と動脈硬化性疾患の発症、頸動脈内膜中膜複合体や冠動脈石灰化、大動脈の弾性など様々なアウトカムとの関連を検証し、同時にHDLの質的な側面に影響を与える生活習慣指標も明らかにする。過去3年間で①変性HDLの測定系の確立と民間検査機関への技術移転（測定手法について論文公表）、②滋賀県草津市の男性 1009人、神戸市の男女 1011人の変性HDLの測定、③飲酒、喫煙と変性HDLの関連の検討、④変性HDLと冠動脈石灰化との関連の検討、⑤変性HDLとCAVI(大動脈弾性機能の指標)、⑥脳・心血管疾患発症者 127人と対照群 381人の変性HDLの比較、と順次検討した。その結果、喫煙が変性HDLを増加させること、変性HDLは冠動脈石灰化やCAVIの上昇と関連するが冠動脈石灰化との関連がより明瞭であること、コホート内症例対照研究で変性HDLが脳・心血管疾患の発症と関連する可能性が示された。最終年度は冠動脈石灰化、喫煙との関連についての論文公表の準備を進めると同時に、コホート内症例対照研究を進めて変性HDLの意義を明らかにする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度は血中ApoA1含有LOX-1リガンドを変性HDLとして測定する新しい測定手法を開発し、民間検査機関への技術移転を進めた。そして滋賀県草津市のコホート集団 男性1009人の変性HDLを測定した。変性HDLの平均値は 204±89.7 ng/mlであり、喫煙はHDLコレステロールと負の相関を認めたが、変性HDLとは正の相関を認めた。昨年度（2年目）は変性HDLと冠動脈石灰化との関連をみた。その結果、変性HDLが一標準偏差(89.7 ng/ml)高いと冠動脈石灰化有病率オッズ比は1.22（95％信頼区間: 1.05-1.42）であった。また神戸研究参加者男性 301人、女性 699人の凍結血清を用いて変性HDLを測定した。このうち大動脈弾性機能の指標であるCAVI（Cardio Ankle Vascular Index）を測定した女性 413人について変性HDLとの関連をみた。変性HDLの４分位群内の高CAVI者の割合（9.0以上）は、7%、6%、15%、17%であったが（P= 0.013）、この関連は交絡要因を調整すると消失した。今年度（3年目）は変性HDLの測定系について論文公表を行った。また山形県鶴岡市住民のコホートにおいてコホート内症例対照研究を実施した。約4.0年の追跡期間中に127人の脳・心血管疾患が新規に発症し、性・年齢等をマッチさせた健常対照群 381人を選定した。ベースライン調査時の凍結血清を用いて変性HDLを測定すると、脳・心血管疾患群で175 ng/ml、対照群で151 ng/mlであった（P<0.001）。脳・心血管疾患発症の年齢調整オッズ比は、対数変換した変性HDL１単位あたり1.89(95%信頼区間: 1.11-3.21)であった。今後、病型別の解析や交絡要因の調整を実施する。
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| 今後の研究の推進方策 |
神戸研究や滋賀のデータの解析を進めて、栄養や運動などより詳細な生活習慣要因と変性HDLの関連を検討してその規定要因をより明確にする。また変性HDLとCAVIの関連についても論文公表を行い、さらにシスタチンＣで評価した腎機能(eGFR)との関連なども明らかにする。冠動脈石灰化と変性HDLの関連については現在、論文作成中であり年度内に公表する。さらに山形県鶴岡市（鶴岡メタボロームコホート研究）等で測定した変性HDLの値を用いてコホート内症例対照研究を完了させ、変性HDLと冠動脈疾患、脳卒中の発症との関連を明らかにする。この検討では、高血圧や糖尿病、喫煙、LDLやHDLを調整した条件付きロジステック回帰分析を行う。また他の地域フィールドにおいてもコホート内症例対象研究を検討する。酸化HDLの測定系については、研究期間中も順次改良を進めて行き、より安定して再現性が高い簡便な測定法の確立を目指す。また過去に変性LDLの測定を行っている集団では、変性LDLと変性HDLの積等と動脈硬化指標の関連について明らかにする。また公衆衛生的な視点での研究成果の公表と普及を行っていく。
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