アルツハイマー病モデルマウスを用いた酸化ストレス状態制御の試みと治療への応用研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05279
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 下濱 俊 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60235687)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 酸化ストレス / モデルマウス / 治療 / ガランタミン

研究実績の概要

我々はこれまで，神経保護作用を有するミクログリアのα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)の発現が，アルツハイマー病(AD)モデルマウスで経時的に低下することを明らかにした．今回我々は，α7nAChRを主な標的とした薬剤であるガランタミンに着目し，超早期治療介入の有効性を明らかにすることを目的とした．
APPswe/PS1dE9（APdE9）マウスを用いて，経口摂取によるガランタミン投与を行った．ガランタミン投与のタイムコースは1)生後3～9ヶ月，2)生後6～9ヶ月とした．投与期間終了後，行動記憶評価としてnovel objective recognition test(NOR)を施行し，その後，脳を摘出し評価を行った．NORでは，recognition indexが生後3～9ヶ月投与群と生後6～9ヶ月投与群で，非投与群と比較して，有意に改善を認めた．また，組織学的評価として行った6E10によるAβの免疫染色では，Aβの沈着量が生後3～9ヶ月投与群および生後6～9ヶ月投与群で，非投与群と比較して有意に減少していた．本研究で用いたADモデルマウスの生後3ヶ月齢はAβ蓄積や神経細胞障害が見られない時期であるため，AD患者ではAβ病理出現前の正常の状態からの薬剤投与に相当する．今回，preclinical期よりも前に相当する時期からのガランタミン投与の有効性を明らかにしたことから，将来的には発症前の家族性AD患者に対する治療応用などに発展させることが出来ると考えられる．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ計画通りに進んでいる。解析結果を論文としてまとめるように計画している。

今後の研究の推進方策

ガランタミンの介入実験と共に、事故の骨髄幹細胞による細部移植治療がADの征服に向けた新たな選択肢になるか否かについて判断できる基礎的資料を提供し、ADに対する介入臨床試験の準備を整える。

研究成果

• [雑誌論文] Establishing a New Screening System for Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease with Mental Rotation Tasks that Evaluate Visuospatial Function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Shinozaki J, Yazawa S, Ueki Y, Matsukawa N, Shimohama S, Nagamine T.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 61 ページ: 1653-1665.
  • DOI: 10.3233/JAD-170801.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor-specific agonist DMXBA (GTS-21) attenuates Aβ accumulation through suppression of neuronal γ-secretase activity and promotion of microglial amyloid-β phagocytosis and ameliorates cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Amamiya T, Mizoguchi H, Kawanishi S, Kuroda E, Kitamura R, Ito A, Saito Y, Tawa M, Nagasawa T, Okamoto H, Sugino Y, Takegami S, Kitade T, Toda Y, Kem WR, Kitamura Y, Shimohama S, Ashihara E.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 62 ページ: 197-209.
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.10.021.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in Altering Activated Microglia Phenotype in APPswe/PS1dE9 Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Manabe T, Suzuki H, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 53 ページ: 1235-1247
  • DOI: 10.3233/JAD-160887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a DJ-1-Binding Compound on Spatial Learning and Memory Impairment in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Inden M, Kimoto Y, Takata K, Yanagisawa D, Hijioka M, Ashihara E, Tooyama I, Shimohama S, Ariga H.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 55 ページ: 67-72
  • DOI: 10.3233/JAD-160574
  • 査読あり
• [学会発表] Stimulation of nicotinic acetylcholine receptor suppresses expression of CD14 in microglia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Cytosolic SIRT3 Protects PC12 cells against amyloid beta toxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Transplantation of Rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells regulates oxidative stress in alzheimer’s disease transgenic mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa K, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of galantamine treatment in very early stage of APPSWE/PS1DE9 mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Early Aβ accumulation in the mitochondria produces oxidative stress and Induces neurodegeneration in APDE9 mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Mesenchymal stem cell-conditioned medium induces microglia into M2 phenotype and promotes amyloid β-phagocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwahara N, Saito T, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会