アルツハイマー病モデルマウスを用いた酸化ストレス状態制御の試みと治療への応用研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05279
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 下濱 俊 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60235687)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / モデルマウス / 酸化ストレス / アミロイドβ / 治療 / 骨髄間葉系幹細胞 / EPR

研究実績の概要

アルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)では、酸化ストレスが病初期から病態形成に関与することが明らかにされてきた。本来の内因性抗酸化システムを強化する治療が望ましいが、未だ実現していない。間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell; MSC)はその神経保護作用や免疫調整作用から、脳内酸化ストレスをターゲットとしたAD新規治療法としての可能性がある。本研究は、ADモデルマウスに対するMSC治療介入を行い、MSC治療を新規治療法として確立するための基礎データを獲得することを目的とした。
本研究では、ADモデルマウス(APPswe/PS1dE9 マウス)を用い、7.5 ヶ月齢のADマウスと同胞の野生型マウスにMSCと培地のみを静脈内投与した。マウスは9ヶ月齢で解析した。
モリス水迷路試験では、MSC治療介入を行ったADマウスは、コントロールのADマウスに比べて空間記憶能が有意に優れていた。また、抗Aβ抗体を用いた免疫組織学的検討では、MSC治療介入を行ったADマウス脳の大脳皮質や海馬において、コントロールのADマウスに比べてAβプラークの総面積が減少していた。脳サンプルを用いたELISA 法によるAβ定量では、MSC治療介入を行ったADマウスでは、コントロールのAD マウスに比べて可溶性Aβ量が減少していた。
In vivo EPRイメージング実験では、MSC治療介入を行ったADマウスの大脳皮質におけるレドックス状態はコントロールのADマウスのものに比べて有意に改善していた。また脳の組織学的検討では、MSC治療介入を行ったADマウス脳の大脳皮質ではミクログリアの活性が有意に減少していた一方で、Aβプラーク周囲のミクログリアに着目した場合、MSC治療介入を行ったADマウス脳のミクログリアは細胞体内にAβを取り込む細胞の割合が有意に多かった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Eculizumab improves fatigue in refractory generalized myasthenia gravis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Andersen H, Mantegazza R, Wang JJ, O'Brien F, Patra K, Howard JF Jr; REGAIN Study Group.
  • 雑誌名: Qual Life Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s11136-019-02148-2.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and Radiological Characteristics of Intracranial Artery Dissection Using Recently Proposed Diagnostic Criteria. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Yamaguchi Y, Makita N, Morita Y, Ide T, Wada S, Mizoguchi T, Ikenouchi H, Miwa K, Yi K, Irie K, Shimohama S, Ihara M, Toyoda K, Koga M.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: S1052-3057(19) ページ: 30063-1
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.02.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14 and Toll-Like Receptor 4 Promote Fibrillar Aβ42 Uptake by Microglia Through A Clathrin-Mediated Pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Manabe T, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 68 ページ: 323-337.
  • DOI: 10.3233/JAD-180904.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M, Murai H, Barohn RJ, Illa I, Jacob S, Vissing J, Burns TM, Kissel JT, Nowak RJ, Andersen H, Casasnovas C, de Bleecker JL, Vu TH, Mantegazza R, O'Brien FL, Wang JJ, Fujita KP, Howard JF Jr; Regain
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/mus.26447.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Mitochondrial Oxidative Stress in the Brain of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease by in vitro Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Iwahara N, Matsushita T, Suzuki S, Hisahara S, Kawamata J, Suzuki H, Emoto MC, Fujii HG, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 67 ページ: 1079-1087.
  • DOI: 10.3233/JAD-180985.
  • 査読あり
• [雑誌論文] JETALS. The Japanese Early-Stage Trial of High-Dose Methylcobalamin for Amyotrophic Lateral Sclerosis (JETALS): Protocol for a Randomized Controlled Trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oki R, Izumi Y, Nodera H, Sato Y, Nokihara H, Kanai K, Sonoo M, Urushitani M, Nishinaka K, Atsuta N, Kohara N, Shimizu T, Kikuchi H, Oda M, Ikeda K, Nagai M, Komai K, Kojima Y, Kuzume D, Isose S, Shimohama S, et al
  • 雑誌名: JMIR Res Protoc. 巻: 7 ページ: e12046
  • DOI: 10.2196/12046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of moyamoya disease after non-herpetic acute limbic encephalitis: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Mikami T, Suzuki H, Komatsu K, Yamamoto D, Shimohama S, Houkin K, Sugita S, Hasegawa T, Mikuni N.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 53 ページ: 250-253.
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2018.04.042.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishing a New Screening System for Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease with Mental Rotation Tasks that Evaluate Visuospatial Function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Shinozaki J, Yazawa S, Ueki Y, Matsukawa N, Shimohama S, Nagamine T.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 61 ページ: 1653-1665.
  • DOI: 10.3233/JAD-170801.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor-specific agonist DMXBA (GTS-21) attenuates Aβ accumulation through suppression of neuronal γ-secretase activity and promotion of microglial amyloid-β phagocytosis and ameliorates cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Amamiya T, Mizoguchi H, Kawanishi S, Kuroda E, Kitamura R, Ito A, Saito Y, Tawa M, Nagasawa T, Okamoto H, Sugino Y, Takegami S, Kitade T, Toda Y, Kem WR, Kitamura Y, Shimohama S, Ashihara E.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 62 ページ: 197-209.
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.10.021.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fingolimod induces BAFF and expands circulating transitional B cells without activating memory B cells and plasma cells in multiple sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Niino M, Takahashi E, Suzuki M, Mizuno M, Hisahara S, Fukazawa T, Amino I, Nakano F, Nakamura M, Akimoto S, Minami N, Fujiki N, Doi S, Shimohama S, Terayama Y, Kikuchi S.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: - ページ: 95-101.
  • DOI: 10.1016/j.clim.2017.10.009.
  • 査読あり
• [学会発表] Temporal changes of CD14 expression in APdE9 mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Rat Bone Marrow-derived MSC Improve Oxidative Stress in Alzheimer's Disease Mouse Mode. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa K, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Effectiveness of galantamine treatment in normal cognition phase of APPswe/PS1dE9 mice.. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] The evaluation of mitochondrial Abeta accumulation and oxidative stress in APdE9 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] CD14 and Toll-like receptor 4 promote fibrillar Aβ uptake by microglia through clathrin-mediated pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] APPswe/PS1dE9マウスにおけるガランタミンの超早期治療の有効性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤太郎，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスでは早期にミトコンドリアで酸化ストレスが増大する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 真部達郎，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスにおける骨髄間葉系幹細胞治療のメカニズム検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 横川和樹，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] 脳血流IMP-SPECTにおけるCIScore解析によるDLB・AD鑑別の検証. (2018)
  • 著者名/発表者名: 松村晃寛，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [図書] Nicotinic Acetylcholine Receptor Signaling in Neuroprotection (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike A, Shimohama S, Misu Y
  • 総ページ数: 191
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-981-10-8487-4