肝硬変の組織病態を修復する新規細胞薬物治療法の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05282
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418)
• 研究分担者: 大西 俊介 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (10443475) ; 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460) ; 森川 賢一 北海道大学, 大学病院, 助教 (60384377)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肝硬変 / 肝線維症 / 間葉系幹細胞

研究実績の概要

本研究は，従来非可逆的とされていた肝硬変症の組織病態を積極的に修復する手法を開発するために，肝硬変の組織病態の修復機構を解析し、肝星細胞を標的とした細胞・薬物療法による肝線維化の組織修復を促進する治療法の効果、作用機構等を解析することを目的として遂行した。また、羊膜由来間葉系幹細胞(MSC)輸注療法，および肝星細胞を標的とした標的核酸薬治療による肝乾漆の炎症・線維化抑制回復効果の確認と関連する分子機構の解析，および高精度プロテオミクスを用いた肝星細胞活性化で再構築される宿主蛋白の網羅的探索を行うことを目的としている．
本年度は，昨年度に確立した羊膜MSC由来エクソソームの分離・精製法をもとに，四塩化炭素誘発肝線維症モデルに対して羊膜MSC由来エクソソームの静脈内投与を行い，線維化抑制，kupffer細胞の浸潤ならびに炎症性サイトカインの発現抑制が確認され，in vitroの系でも羊膜MSC由来エクソソームの炎症反応抑制効果が確認された．また，羊膜MSCから分泌される低分子生理活性物質として，脂肪酸アミドであるpalmitoylethanolamide (PEA)に着目し，PEAのPPAR非依存的な炎症抑制効果ならびに星細胞活性化抑制作用をin vitroの系で明らかにし，非アルコール性脂肪性肝炎モデルおよび四塩化炭素誘発肝線維症モデルに対するPEAの炎症抑制効果・線維化抑制効果を確認した．
以上のことから，羊膜MSCから分泌される液性因子として，エクソソームおよびPEAの抗炎症効果，星細胞活性化抑制効果が明らかとなった．細胞治療におけるパラクライン効果に寄与するものと考えられた．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

間葉系幹細胞の線維化抑制効果を担う新規低分子生理活性脂質を同定し，その効果を明らかにした．一方で，活性化星細胞のプロテオーム解析については実施できなかった

今後の研究の推進方策

活性化星細胞のプロテオーム解析ならびにvitamin A-liposome-siRNA-HSP47による肝線維化抑制に伴う肝間質関連蛋白の解析，肝細胞ゲノム・エピゲノム異常修復効果の解析についてすすめていく．

研究成果

• [雑誌論文] Safety and efficacy of sofosbuvir and ribavirin for genotype 2 hepatitis C Japanese patients with renal dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Suda Goki、Nagasaka Atsushi、Yamamoto Yoshiya、Furuya Ken、Kumagai Kenichi、Uebayashi Minoru、Terashita Katsumi、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.13056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of hepatitis C in special populations (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Ogawa Koji、Morikawa Kenichi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1427-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel serum autoantibodies against EID3 in non-functional pancreatic neuroendocrine tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Hontani Koji、Tsuchikawa Takahiro、Hiwasa Takaki、Nakamura Toru、Ueno Takashi、Kushibiki Toshihiro、Takahashi Mizuna、Inoko Kazuho、Takano Hironobu、Takeuchi Satoshi、Dosaka-Akita Hirotoshi、Kuwatani Masaki、Sakamoto Naoya、Hatanaka Yutaka、Mitsuhashi Tomoko、Shimada Hideaki、Shichinohe Toshiaki、Hirano Satoshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 106206-106221
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased serum C-reactive protein and decreased urinary aquaporin 2 levels are predictive of the efficacy of tolvaptan in patients with liver cirrhosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakai Masato、Ogawa Koji、Takeda Rei、Ohara Masatsugu、Kawagishi Naoki、Izumi Takaaki、Umemura Machiko、Ito Jun、Sho Takuya、Suda Goki、Morikawa Kenichi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 48 ページ: E311～E319
  • DOI: 10.1111/hepr.12988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2?mediated FGFR/Erk signaling supports maintenance of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Maehara Osamu、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Sakamoto Naoya et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 ページ: 1073～1083
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus-induced innate immune responses in human iPS cell-derived hepatocyte-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Fuminori、Kunito Takemaru、Takayama Kazuo、Hashimoto Rina、Tachibana Masashi、Sakamoto Naoya、Wakita Takaji、Mizuguchi Hiroyuki
  • 雑誌名: Virus Res 巻: 242 ページ: 7～15
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2017.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Ohki T, Nishikawa N, Higuchi K, Ota M, Tanaka Y, Nio-Kobayashi J, Elfeky M, Sakai R, Mori Y, Kawamoto T, Stofkova A, Sakashita Y, Morimoto Y, Kuwatani M, Iwanaga T, Yoshioka Y, Sakamoto N, Yoshimura A, Takiguchi M, Sakoda S, Prinz M, Kamimura D, Murakami M
  • 雑誌名: Elife 巻: 6 ページ: e25517
  • DOI: 10.7554/eLife.25517.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparing the risk of hepatitis B virus reactivation between direct-acting antiviral therapies and interferon-based therapies for hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N.、Suda G.、Onozawa M.、Kimura M.、Maehara O.、Ohara M.、Izumi T.、Umemura M.、Ito J.、Nakai M.、Sho T.、Natsuizaka M.、Morikawa K.、Ogawa K.、Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: 24 ページ: 1098～1106
  • DOI: 10.1111/jvh.12737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daclatasvir and asunaprevir in hemodialysis patients with hepatitis C virus infection: a nationwide retrospective study in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Furusyo Norihiro、Toyoda Hidenori、Kawakami Yoshiiku、Ikeda Hiroki、Suzuki Michihiro、Arataki Keiko、Mori Nami、Kumada Takashi、Chayama Kazuaki、Sakamoto Naoya et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 119～128
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1353-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Kentaro、Kumada Takashi、Namisaki Tadashi、Yoshiji Hitoshi、Sakamoto Naoya、Nakagawa Mina、Asahina Yasuhiro、Kurosaki Masayuki、Izumi Namiki、Enomoto Nobuyuki、Kusakabe Atsunori、Kajiwara Eiji、Itoh Yoshito、Ide Tatsuya、Tokunaga Katsushi、Tanaka Yasuhito et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 ページ: 1383～1394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Paradoxical Effects of Different Hepatitis C Viral Loads on Host DNA Damage and Repair Abilities (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Shu-Chi、Lai Kuan-Ru、Li Chia-Yang、Chiang Chi-Shiun、Yu Guann-Yi、Sakamoto Naoya、Tu Wen-Yu、Hsieh Meng-Hsuan、Huang Jee-Fu、Chuang Wan-Long、Dai Chia-Yen、Yu Ming-Lung
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0164281
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164281
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 羊膜由来間葉系幹細胞の消化器疾患への治療応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西俊介，山本幸司，坂本直哉
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会