難治性消化器癌に対する次世代型鉄キレート剤治療の確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05287
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山崎 隆弘 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00304478)
• 研究分担者: 藤澤 浩一 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00448284) ; 高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60511251) ; 佐伯 一成 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60634756) ; 山本 直樹 山口大学, 大学教育機構, 准教授 (90448283)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 膵癌 / 鉄キレート剤

研究実績の概要

肝がん細胞株（Huh7）と子宮頸がん細胞（HeLa）を用いて鉄キレート剤(deferoxamine,DFO)耐性株の解析を行った。耐性株の遺伝子発現解析では解糖系の遺伝子の発現増加など興味深い変化が認められた。さらに代謝産物の測定をメタボローム解析で行ったところ、解糖系に関わる代謝産物の増加とミトコンドリア活性の抑制が確認された。また核酸のサルベージ回路の上昇などが認められ、耐性に関与している可能性が示唆された。
膵癌の代表的な抗がん剤であるゲムシタビン（GEM）との併用療法について解析を継続した。GEMと経口鉄キレート剤(deferasirox,DFX) を併用した新規膵癌治療法の有効性について膵癌細胞株BxPC3を用いてヌードマウスに移植したモデルを作成し、 in vivo で検討を行った。GEM+DFX併用群は、GEM単独群およびDFX単独群と比較し、有意な増殖抑制効果とアポトーシスの上昇を認めた。またDFXの作用機序についても解析した。さらに、これまでに1種類の膵癌細胞株を用いて評価していたCell proliferation、Apoptosis analysis、Caspase analysisについて新たに複数の膵癌細胞株で評価を行い、併用療法が広く有用であることがわかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝細胞癌においては、DFO耐性株を樹立し、メタボローム解析を探索しており、膵癌に関しては、in vitro解析でのGEM+DFX併用に有用性が証明できた。

今後の研究の推進方策

肝細胞癌に関しては、今後得られたDFO耐性機構の情報より代謝の変化を利用した抗癌療法の開発を進めていく予定である。また、膵癌に関しては、DFXの作用機序を解明する。

研究成果

• [雑誌論文] TROY is a promising prognostic biomarker in patients with colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka M, Suehiro Y, Sakai K, Matsumoto T, Okayama N, Mizuno H, Ueno K, Suzuki N, Hashimoto S, Takami T, Hazama S, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T
  • 雑誌名: Oncology letters 巻: 15(4) ページ: 5989-5994
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8079.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum as a prognostic marker of colorectal cancer in a Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka Y, Suehiro Y, Hashimoto S, Hoshida T, Fujimoto M, Watanabe M, Imanaga D, Sakai K, Matsumoto T, Nishioka M, Takami T, Suzuki N, Hazama S, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T
  • 雑誌名: Journal of gastroenterology 巻: 53(4) ページ: 517-524
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1382-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Metabolomic Changes in Mesenchymal Stem Cells on Treatment with Desferrioxamine as a Hypoxia Mimetic Compared with Hypoxic Conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Okada S, Hara K, Matsumoto T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 36(8) ページ: 1226-1236
  • DOI: 10.1002/stem.2826.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the effects of ascorbic acid on metabolism of human mesenchymal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Hara K, Takami T, Okada S, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther. 巻: 9(1) ページ: 93.
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0825-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the 'assessment for continuous treatment with hepatic arterial infusion chemotherapy' scoring system in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Hisanaga T, Iwamoto T, Matsumoto T, Hidaka I, Ishikawa T, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48(3) ページ: E87-E97
  • DOI: 10.1111/hepr.12932.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemobilia immediately after transcatheter arterial chemoembolization using drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma with intrahepatic bile duct invasion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishi M, Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Hisanaga T, Iwamoto T, Matsumoto T, Hidaka I, Ishikawa T, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48(4) ページ: 329-332
  • DOI: 10.1111/hepr.12995.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive faecal DNA testing of TWIST1 methylation in combination with faecal immunochemical test for haemoglobin is a promising marker for detection of colorectal neoplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehiro Y, Zhang Y, Hashimoto S, Takami T, Higaki S, Shindo Y, Suzuki N, Hazama S, Oka M, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T.
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem. 巻: 55(1) ページ: 59-68
  • DOI: 10.1177/0004563217691064.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood free-circulating DNA testing by highly sensitive methylation assay to diagnose colorectal neoplasias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehiro Y, Hashimoto S, Higaki S, Fujii I, Suzuki C, Hoshida T, Matsumoto T, Yamaoka Y, Takami T, Sakaida I, Yamasaki T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9(24) ページ: 16974-16987
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24768.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] III. 肝癌の治療 動注化学療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑隆弘, 佐伯一成, 松本俊彦, 高見太郎, 坂井田 功
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76(2) ページ: 240-246
• [雑誌論文] The Role of Epigenetic Regulation in Epstein-Barr Virus-Associated Gastric Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa J, Iizasa H, Yoshiyama H, Nakamura M, Saito M, Sasaki S, Shimokuri K, Yanagihara M, Sakai K, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18(8) ページ: E1606.
  • DOI: 10.3390/ijms18081606.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the effects of L-carnitine on medaka (Oryzias latipes) fatty liver. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Matsuzaki A, Matsumoto T, Yamamoto N, Terai S, Sakaida I.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1) ページ: 2749
  • DOI: 10.1038/s41598-017-02924-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of tolvaptan monotherapy and low-dose furosemide/tolvaptan combination therapy for hepatoprotection and diuresis in a rat cirrhotic model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe N, Takami T, Fujisawa K, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: 61(1) ページ: 53-59
  • DOI: 10.3164/jcbn.16-122.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Effect of Daikenchuto on Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Hashimoto S, Yamamoto N, Kawasato R, Shirasawa T, Goto A, Fujisawa K, Takami T, Okamoto T, Nishikawa J, Sakaida I.
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract. 巻: 2017 ページ: 1298263
  • DOI: 10.1155/2017/1298263.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluating effects of L-carnitine on human bone-marrow-derived mesenchymal stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Fukui Y, Quintanilha LF, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 368(2) ページ: 301-310
  • DOI: 10.1007/s00441-017-2569-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Glucose Level Is Predictive of Serum Ammonia Level After Retrograde Occlusion of Portosystemic Shunts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Aibe Y, Matsuda T, Iwamoto T, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: AJR Am J Roentgenol. 巻: 209(3) ページ: W169-W176
  • DOI: 10.2214/AJR.16.17307.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A canine liver fibrosis model to develop a therapy for liver cirrhosis using cultured bone marrow-derived cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Takami T, Sasaki R, Nishimura T, Aibe Y, Paredes BD, Quintanilha LF, Matsumoto T, Ishikawa T, Yamamoto N, Tani K, Terai S, Taura Y, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 1(7) ページ: 691-703
  • DOI: 10.1002/hep4.1071.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profiling of the circadian metabolome in thioacetamide-induced liver cirrhosis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 1(7) ページ: 704-718
  • DOI: 10.1002/hep4.1075.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-specific serum anti-Müllerian hormone concentration in Japanese women and its usefulness as a predictor of the ovarian response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asada Y, Morimoto Y, Nakaoka Y, Yamasaki T, Suehiro Y, Sugimoto H, Yoshida M, Irahara M.
  • 雑誌名: Reprod Med Biol. 巻: 16(4) ページ: 364-373
  • DOI: 10.1002/rmb2.12055.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 動注化学療法の新たな工夫－deferoxamineの効果－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 山﨑隆弘, 佐伯一成, 藤澤浩一, 松本俊彦, 末廣 寛, 山本直樹, 高見太郎, 坂井田 功
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 75(2) ページ: 374-382
• [雑誌論文] 肝硬変患者に対する肝疾患専門医療機関の早期介入の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久永拓郎、山﨑隆弘、前田雅喜、岩本拓也、佐伯一成、松本俊彦、日高 勲、丸本芳雄、石川 剛、高見太郎、坂井田 功
  • 雑誌名: 山口医学 巻: 66(3) ページ: :163-168
  • 査読あり
• [学会発表] Multicenter study assesing complications of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: An analysis of 10,855 patients between 2011 and 2015 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamasak, Issei Saeki, Masaki Maeda, Takami Taro, Isao Sakaida
  • 学会等名: 11th ILCA Annual Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Non-sarcopenia with high visceral fat area as a favorable prognostic factor in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib (2017)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, TakahiroYamasaki, MasakiMaeda, Taro Takami, and Isao Sakaida
  • 学会等名: 11th ILCA Annual Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸腫瘍バイオマーカーとしてのFusobacterium nucleatum測定の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 末廣 寛、橋本真一、山﨑隆弘
  • 学会等名: 第103回 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 次世代型経口鉄キレート剤デフェラシロクスとゲムシタビンを併用した新規膵癌治療の基礎的研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠田祟平、戒能聖治、天野彰吾、安田真弓、仙譽学、松本俊彦、藤澤浩一、高見太郎、山本直樹、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第103回 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝硬変患者に対する肝疾患専門医療機関の早期介入の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久永拓郎、山﨑隆弘、前田雅喜、岩本拓也、佐伯一成、松本俊彦、日高 勲、丸本芳雄、石川 剛、高見太郎、坂井田 功
  • 学会等名: 第53回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝癌の治療戦略決定においてサルコペニアと内臓脂肪評価が有用である (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、前田雅喜、岩本拓也、日高 勲、石川 剛、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第53回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] "Iron chelator therapy for Hepatocellular Carcinoma 肝がんに対する鉄キレート剤治療 " (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamasaki, Issei Saeki, Isao Sakaida
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 体組成評価は、進行肝癌に対する肝動注とソラフェニブ治療の棲み分けを可能とする (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第21回 日本肝臓学会大会
• [学会発表] メチル化TWIST1をターゲットとした便DNA検査による大腸腫瘍スクリーニング (2017)
  • 著者名/発表者名: 末廣 寛、橋本真一、山﨑隆弘
  • 学会等名: 第59回 日本消化器病学会大会
• [学会発表] 体組成評価及びACTHスコアによる進行肝癌治療アルゴリズムの提唱 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第42回 日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 進行肝癌に対するソラフェニブ治療は内臓脂肪評価が蓄積した非サルコペニア症例が有効である (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、前田雅喜、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第108回 日本消化器病学会中国支部例会
• [学会発表] 肝がん治療up to date (2017)
  • 著者名/発表者名: 山﨑隆弘
  • 学会等名: 日本消化器病学会中国支部例会 第26回教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 進行肝癌の治療戦略においてCT検査によるサルコペニア評価が有用である (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第53回 日本肝癌研究会
• [学会発表] DAA治療後のHCC発症抑制効果の検討とSVR後発癌の特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日高勲、佐伯一成、前田雅喜、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第53回 日本肝癌研究会
• [学会発表] 多施設研究による肝癌ラジオ波焼灼療法の合併症：2010年から2015年までの10,855症例での解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田雅喜、佐伯一成、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第53回 日本肝癌研究会
• [学会発表] 肝内胆管浸潤を伴う肝細胞癌に対してDEB-TACEを行った後に胆道出血を来した一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仁志麻衣子、佐伯一成、前田雅喜、日高勲、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第53回 日本肝癌研究会
• [学会発表] 進行肝癌治療ストラテジー：肝動注からソラフェニブ治療へのConversionは有用である (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、前田雅喜、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第16回日本肝がん分子標的治療研究会
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科 臨床検査・腫瘍学講座
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~jnaka/kouza/
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科 消化器内科学講座
  • URL: http://www.ichinai-yamaguchi.jp/
• [産業財産権] 前癌病変又は癌の有無の予測を補助する方法 (2017)
  • 発明者名: 末廣 寛、山﨑隆弘、星田朋美
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 1)特願2017-242407