難治性消化器癌に対する次世代型鉄キレート剤治療の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05287
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山崎 隆弘 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00304478)
• 研究分担者: 藤澤 浩一 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00448284) ; 高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60511251) ; 佐伯 一成 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60634756) ; 山本 直樹 山口大学, 大学教育機構, 准教授 (90448283)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 膵癌 / 鉄キレート剤

研究実績の概要

肝細胞癌での鉄キレート剤の検討：6名の進行肝癌患者に対して経口鉄キレート剤(deferasirox,DFX)治療のパイロットスタディを施行したが、全例腎機能障害のため、高容量投与に至らず、1例SD (stable disease)、4例PD(progressive disease)[１例は評価不能]の結果であり、DFXの臨床応用は困難と考え、肝癌に対してはdeferoxamine (DFO)動注が鉄キレート剤の臨床応用には適していると判断した。さらに、DFO耐性株の解析を検討し、解糖系の遺伝子発現増加、解糖系に関わる代謝産物の増加ならびにミトコンドリア抑制を確認し、鉄キレート剤耐性機序の関連が示唆された。DFO投与により解糖系優位の代謝に変化することで蓄積する乳酸の排泄抑制効果を調べたところ、一部の癌細胞増殖に対して乳酸排泄抑制薬とDFOとの相乗的併用効果が認められた。
膵癌でのDFXの検討：塩酸ゲムシタビン(GEM)とDFX併用により、DFX単剤より有意な増殖抑制効果を認め、DFXがRibnucleotide reductae(RR)を阻害する効果により、GEM耐性からプロテクトしていることを解明した 。また、膵癌細胞株(BxPC3、Panc-1、HPAFⅡ)を用いて浸潤・転移能を評価する目的でScratch assay、Boyden chamber assayを施行した。Scratch assayではcontrol群に比べ、DFX投与群で有意な浸潤能の低下を認めた。Boyden chamber assayでも同様にDFX投与群で有意な遊走能低下を認めた。そして、G-LISAでCdc42、Rac1の発現を検討したところ、DFX投与群で有意に発現低下を認めた。DFXはCdc42、Rac1の発現を低下させることで、癌細胞の浸潤・転移を抑制している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Liver stiffness measured by transient elastography as predictor of prognoses following portosystemic shunt occlusion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Sasaki R, Nishimura T, Matsuda T, Maeda M, Iwamoto T, Saeki I, Hidaka I, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 34(1) ページ: 215-223
  • DOI: 10.1111/jgh.14410.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canine Liver Fibrosis Model to Assess the Functions of Infused Autologous Bone Marrow-Derived Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takami T, Tani K, Taura Y, Sakaida I.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1905 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8961-4_18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of adult medaka fish as a model for the evaluation of alcoholic fatty liver. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Nagatomo T, Fukui Y, Hoshida H, Saeki I, Matsumoto T, Hidaka I, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Alcohol. 巻: 77 ページ: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.alcohol.2019.01.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver regeneration therapy through the hepatic artery-infusion of cultured bone marrow cells in a canine liver fibrosis model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Takami T, Sasaki R, Aibe Y, Matsuda T, Fujisawa K, Matsumoto T, Yamamoto N, Tani K, Taura Y, Sakaida I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14(1) ページ: e0210588.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210588.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Effects of Cultured Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Infusion on Hepatocarcinogenesis in Hepatocarcinogenic Mice With Liver Cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Takami T, Maeda M, Hisanaga T, Fujisawa K, Saeki I, Matsumoto T, Hidaka I, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 51(3) ページ: 925-935
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2019.03.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Nishikawa J, Sakai K, Iizasa H, Yoshiyama H, Yanagihara M, Shuto T, Shimokuri K, Kanda T, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 22(3) ページ: 486-496
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0880-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of CapeOX plus Cetuximab Treatment as a First-Line Therapy for Patients with Extended RAS/BRAF/PIK3CA Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto S, Maeda H, Hazama S, Oba K, Okayama N, Suehiro Y, Yamasaki T, Suzuki N, Nagano H, Sakamoto J, Mishima H, Nagata N
  • 雑誌名: Journal of Cancer 巻: 9(22) ページ: 4092-4098
  • DOI: 10.7150/jca.26840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TROY is a promising prognostic biomarker in patients with colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka M, Suehiro Y, Sakai K, Matsumoto T, Okayama N, Mizuno H, Ueno K, Suzuki N, Hashimoto S, Takami T, Hazama S, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T
  • 雑誌名: Oncology letters 巻: 15(4) ページ: 5989-5994
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8079.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum as a prognostic marker of colorectal cancer in a Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka Y, Suehiro Y, Hashimoto S, Hoshida T, Fujimoto M, Watanabe M, Imanaga D, Sakai K, Matsumoto T, Nishioka M, Takami T, Suzuki N, Hazama S, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T
  • 雑誌名: Journal of gastroenterology 巻: 53(4) ページ: 517-524
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1382-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Importance of Epstein-Barr Virus-Associated Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa J, Iizasa H, Yoshiyama H, Shimokuri K, Kobayashi Y, Sasaki S, Nakamura M, Yanai H, Sakai K, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 10(6) ページ: 167.
  • DOI: 10.3390/cancers10060167.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deferasirox, an oral iron chelator, with gemcitabine synergistically inhibits pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinoda S, Kaino S, Amano S, Harima H, Matsumoto T, Fujisawa K, Takami T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(47) ページ: 28434-28444
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25421.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Metabolomic Changes in Mesenchymal Stem Cells on Treatment with Desferrioxamine as a Hypoxia Mimetic Compared with Hypoxic Conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Okada S, Hara K, Matsumoto T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 36(8) ページ: 1226-1236
  • DOI: 10.1002/stem.2826.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the effects of ascorbic acid on metabolism of human mesenchymal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Hara K, Takami T, Okada S, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther. 巻: 9(1) ページ: 93.
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0825-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment strategies for advanced hepatocellular carcinoma: Sorafenib vs hepatic arterial infusion chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Hisanaga T, Iwamoto T, Fujisawa K, Matsumoto T, Hidaka I, Marumoto Y, Ishikawa T, Yamamoto N, Suehiro Y, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: World J Hepatol. 巻: 10(9) ページ: 571-584
  • DOI: 10.4254/wjh.v10.i9.571.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] No Muscle Depletion with High Visceral Fat as a Novel Beneficial Biomarker of Sorafenib for Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Kawano R, Hisanaga T, Iwamoto T, Matsumoto T, Hidaka I, Ishikawa T, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Liver Cancer. 巻: 7(4) ページ: 359-371
  • DOI: 10.1159/000487858.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of tolvaptan non-responders and outcomes of tolvaptan treatment of ascites (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Takuya、Maeda Masaki、Saeki Issei、Hidaka Isao、Tajima Kunihiko、Ishikawa Tsuyoshi、Takami Taro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.14524.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of patients with hepatic encephalopathy and those with gastric varices before and after balloon-occluded retrograde transvenous obliteration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Sasaki R, Nishimura T, Matsuda T, Maeda M, Iwamoto T, Saeki I, Hidaka I, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48(12) ページ: 1020-1030
  • DOI: 10.1111/hepr.13199.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes following liver resection for multinodular Barcelona Clinic Liver Cancer-B hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsukuma S, Sakamoto K, Tokuhisa Y, Tokumitsu Y, Matsui H, Kanekiyo S, Tomochika S, Iida M, Suzuki N, Takeda S, Ueno T, Wada H, Kobayashi S, Saeki I, Eguchi H, Sakon M, Sakaida I, Nagano H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 16(5) ページ: 6383-6392
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9420.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 目で見る肝癌 まれな画像所見を呈した巨大肝細胞癌の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成, 山﨑 隆弘, 前田 雅喜, 田邉 昌寛, 徳久 善弘, 星井 嘉信, 永野 浩昭, 坂井田 功
  • 雑誌名: The liver cancer journal 巻: 10(1) ページ: 5-11
• [雑誌論文] サルコペニアと肝細胞癌治療選択 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 77(4) ページ: 811-816
• [学会発表] 超音波検査による仮想NAS(NASH activity score) (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成, 福井悠美, 日高勲, 高見太郎, 坂井田功, 山崎隆弘
  • 学会等名: 日本超音波医学会第91回学術集会
• [学会発表] 門脈圧亢進症症例に対する部分脾動脈塞栓術の効果と門脈血流速の変化との関係性の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福井悠美, 佐伯一成, 日高勲, 高見太郎, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 学会等名: 日本超音波医学会第91回学術集会
• [学会発表] 当院における肝硬変の実態と経時的変化の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久永拓郎, 高見太郎, 前田雅喜, 岩本拓也, 佐伯一成, 松本俊彦, 日高勲, 丸本芳雄, 石川剛, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝癌診療におけるサルコペニア評価の問題点 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] miR142‐3pによる肝線維化抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本俊彦, 仁志麻衣子, 藤澤浩一, 高見太郎, 山本直樹, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 当院における免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象マネジメント連携の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉野 茂文, 武田 茂, 鈴木 伸明, 飯田 通久, 徳久 善弘, 兼清 信介, 硲 彰一, 上野 富雄, 山崎 隆弘, 永野 浩昭
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] デジタルPCRを用いた血清メチル化DNA検査による大腸腫瘍スクリーニング (2018)
  • 著者名/発表者名: 末廣寛, 橋本真一, 山崎隆弘
  • 学会等名: 第60回日本消化器病学会大会(JDDW)
• [学会発表] 超音波検査を用いた仮想SAF systemによるNASH診断 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成, 日高勲, 岡本健志, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] ソラフェニブ治療後の進行肝癌におけるレゴラフェニブの位置づけーPD時期に着目してー (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、山﨑隆弘、前田雅喜、坂井田 功
  • 学会等名: 第18回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対してソラフェニブが一旦中止となるも、その後再開しレゴラフェニブを導入し奏功した1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田雅喜、佐伯一成、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第18回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 体組成評価及びACTHスコアによる進行肝癌治療アルゴリズム：肝動注とソラフェニブ治療との棲み分け (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、前田雅喜、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第54回日本肝癌研究会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するTACE治療の早期治療効果方法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田雅喜、佐伯一成、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第54回日本肝癌研究会
• [学会発表] ステージ0大腸がん検出率向上を可能とする便DNA検査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 末廣 寛、松本俊彦、橋本真一、坂井田 功、山﨑隆弘
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会中国支部例会
• [学会発表] Impact of body composition in patients with advanced hepatocellular carcinoma: sorafenib versus hepatic arterial infusion chemotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Masaki Maeda, Taro Takami, Isao Sakaida
  • 学会等名: 12th ILCA Annual Conference
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科 臨床検査・腫瘍学講座
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~jnaka/kouza/
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科 消化器内科学講座
  • URL: https://www.ichinai-yamaguchi.jp/
• [産業財産権] がんの診断用バイオマーカー (2018)
  • 発明者名: 末廣寛, 山﨑隆弘, 星田朋美
  • 権利者名: 国立大学法人 山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-139564