| 研究課題/領域番号 |
16H05288
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
田中 靖人 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90336694)
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| 研究分担者 |
岸 裕幸 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (60186210)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | HBV / siRNA / MEND / 抗ウイルス療法 / 新規免疫治療法 |
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| 研究実績の概要 |
B型肝炎ウイルス(HBV)持続感染は、肝硬変・肝細胞癌への進展に加え、HBV再活性化の問題があり、その根絶が求められている。
本研究では、①抗ウイルス効果を持つ抗ヒトCD40抗体の作製とその効果の最適化。②MEND(multifunctional envelope-type nano device)の改良とHBVsiRNA-MENDによるウイルス抗原の抑制。③HBV特異的液性免疫応答の評価系及びHBV特異的B細胞受容体(BCR)のクローニングとトランスジェニックマウスの作成。④siRNAを用いてHBs抗原抑制により機能的なHBV特異的B細胞応答、さらにはHBV特異的T細胞応答を誘導できるかを検討し、肝障害を伴わない安全な新規免疫治療戦略の確立を目指している。
平成29年度は、内在性のHBV特異的B細胞応答を評価するための、HBs抗体を産生するB細胞の頻度を測定できるELISPOT法が確立できた。この方法はBCRトランスジェニックマウスとは異なり、自然界に存在するポリクローナルなHBV特異的B細胞応答を評価するという特徴を持つ。さらにこの方法は、マウスだけではなく、ヒトの血液中に存在するHBV特異的B細胞応答の評価が出来、今後の検討において、大変に有益な検査系となりうる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
①siRNAを用いたHBs抗原抑制により機能的なHBV特異的T細胞応答を誘導するは、感染の時相によっては可能であることがわかった。
②HBs抗体を産生するB細胞の頻度を測定できるELISPOT法が確立できた。この方法は、ヒトの血液中に存在するHBV特異的B細胞応答の評価系が可能となり、今後の成果が大いに期待できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成29年度に確立した評価系を用いて、次の検討を行う。
①HBVトランスジェニック (HBV-Tg) マウス中のB細胞をアゴニストCD40抗体(αCD40)で活性化することにより、HBsAg特異的B細胞応答を誘導できるかを検討する。
②HBVに特異的なsiRNAを用いてHBV-Tgマウス中のHBs抗原量を減少させ、免疫することにより、HBs抗体産生能をもつ B細胞応答を誘導できるかを検討する。
③HBV-Tgマウス中で誘導されたHBs抗体が実際に中和活性を持つかを検討するため、HBs抗体を有するHBV-Tgマウスの血清をヒト肝細胞キメラマウス由来の肝細胞に添加し、HBV感染がHBs抗体によって阻害されることを確認する。
④ヒトに応用し、B型慢性肝炎患者におけるHBs抗原特異的B細胞の頻度がHBs抗原量やHBs抗体価とどのように相関しているかを解明する。
⑤B型慢性肝炎に対する核酸アナログやインターフェロン治療、さらには現在治験段階にあるHBV特異的アンチセンスなどがHBs抗原特異的B細胞応答にどのような影響を及ぼすかを検討する。
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