| 研究課題/領域番号 |
16H05295
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
眞鍋 一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70359628)
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| 研究分担者 |
藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30422306)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 心不全 / マクロファージ / 臓器連関 / 自律神経 / 心腎連関 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、心血管疾患を中心とする生活習慣病の発症機序について、システム間連携の観点から全く新しい理解を進めるとともに、新規治療標的の同定を進めることを目的とする。これまでに心臓が圧負荷に対して脳―心－腎の連携によって恒常性を維持していること、このメカニズムの破綻が心不全を惹起することを見いだした。また、肥満においては内臓脂肪組織に始まった慢性炎症が他臓器へ波及・拡大することが動脈硬化や2型糖尿病発症に重要であることを見いだした。本研究では、心血管疾患を中心とする生活習慣病の発症・進展機序について、多システム間連携による恒常性の維持とその破綻の観点からその分子機序を明らかにすることを目指した。①腎臓による心筋間質細胞・心筋細胞の遠隔制御機構の解析として、心臓圧負荷によって腎臓で発現誘導されるサイトカインについて網羅的解析を行った。また、腎臓由来GM-CSFの心臓に対する作用解析を行った。②脳・神経系による心臓・腎臓連携の機序の解析。神経系のシグナルによるマクロファージへの作用機序の解析を進めた。β受容体による制御機構について検討を行い、β受容体の有無によるエピゲノムとトランスクリプトームの差異をRNA-seq、ATAC-seq法により解析した。この情報をもとにパスウェイの同定を進めた。③システム間連携を仲介する新たな分子機序の探索を進め、心臓組織マクロファージに固有のエピゲノムを与えるシグナルについての検討を進めた。の増殖機構について、単球由来のマクロファージの寄与を心不全モデルや老化モデルで解析した。また、心臓マクロファージが分泌するAREGの役割について、多方面からの解析を行った。特にEGF受容体を介したシグナル経路の役割について検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定通り、心臓マクロファージを始めとする組織マクロファージならびに、ex vivoモデルについてのゲノムワイド解析を行い、重要なパスウェイを同定した。
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| 今後の研究の推進方策 |
腎臓から心臓への作用機序については、GM-CSFによる心臓マクロファージ活性化機序の解析を引き続き進める。また、腎臓や脳からのシグナルが、心臓における心筋細胞、線維芽細胞、マクロファージの相互作用にどのように作用するかに着目し、圧負荷後の各細胞の変化を解析する。神経による作用については、心臓へのβ受容体シグナルの作用解析を引き続き進める。ゲノムワイドの解析で同定した重要なパスウェイについて、そのシグナル機序への介入実験を行い、生理学的意義の解析を進める。単球由来マクロファージの病態への寄与について、心不全、老化、肥満における解析を引き続き進める。骨髄移植あるいは老化による組織マクロファージから単球由来マクロファージへの変遷がこれらの細胞の機能にどのように影響するかをゲノムワイドに解析するとともに、この変化が組織恒常性にどのような影響をもたらすかを検討する。これらの解析によって同定したシグナル経路や分子についての介入を行い、治療標的としての意義を評価する。
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