Neoatherosclerosisと退行性血管病変の本態解明と治療法開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05297
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木村 剛 京都大学, 医学研究科, 教授 (80359786)
• 研究分担者: 尾野 亘 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00359275) ; 芦田 昇 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (00538978) ; 今井 逸雄 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (10625677) ; 齋藤 成達 京都大学, 医学研究科, 助教 (20467484) ; 西 英一郎 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30362528) ; 森本 剛 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30378640) ; 伯野 大彦 京都大学, 医学研究科, 医員 (80286476)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 冠動脈疾患 / 大動脈弁狭窄 / 動脈硬化 / バイオマーカー / 病理

研究実績の概要

臨床研究、基礎研究からのアプローチを行って、neoatherosclerosis、退行性血管病変としての大動脈弁狭窄症の本態に迫る研究を続けている。具体的には、臨床データの集積のみならず、冠動脈剖検例の評価、大動脈弁狭窄症の病理の評価を行い、かつ基礎実験から得られた治療介入すべき標的分子に対する治療法開発を行っている。順調に計画は進んでおり、適宜論文報告も続けている。
Ⅰ①多施設による冠動脈疾患血行再建術後の長期成績・予後調査（CREDO-Kyoto cohortⅢ）:多施設による冠動脈疾患血行再建術後の長期成績・予後調査(CREDO-Kyoto)について、Cypher が製造販売中止となり、ほぼ第2世代のDESに移行した3年間でのデータの集積を続けている。この検討により、日本人における第2世代のDESによるneoatherosclerosis、VLSTの現状が明らかになる。Ⅰ②ステント留置後の剖検症例、冠動脈血栓の収集と病理像の評価：引き続き症例の集積を行っている。Ⅰ③血清miR-33a/b、NRDc値のバイオマーカーとしての意義の検討：miR-33a/bと動脈硬化の関係、また、NRDcの値を不安定狭心症例において測定している。Ⅰ④薄い線維性皮膜とネクローティックコアにおけるmiR-33bの関与：miR-33bノックインマウス(ヒト化マウス)の動脈硬化病変についての論文を作成し、投稿中である。
Ⅱ①CURRENT AS registryの解析：無症候性の大動脈弁狭窄症の予後に対する論文、重症大動脈弁狭窄症の性差による予後の違いについての論文発表を行った。手術をせずに経過観察した軽度左心機能低下例の予後について論文投稿中である。Ⅱ②大動脈弁狭窄症の病理評価についても症例を集積中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請者らは、これまでに動脈硬化に関し多くの基礎実験を重ね、また大規模臨床データを集積して、その治療法に関する提言を行ってきた（Kimura T et al. Circulation 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2014など）。しかしながら、まだ現在の冠動脈治療法には問題点が残されている。超遅発性ステント血栓症(very late stent thrombosis; VLST)、遠隔期に生じるステント内再狭窄‘late catch-up’現象の共通の原因として、neoatherosclerosisという概念が提唱され、注目を集めている。この病態解明のために、前向きに症例登録および冠動脈剖検標本を集積している。
一方、退行性血管病変であるASも病因や至適な治療方針は不明であり、現在その解明が待たれる。我々は2003年から2011年に高度ASと診断された症例を登録、臨床発現様式や治療法選択、長期イベントの発生を調査し、わが国のASの現状把握と、至適な治療方針を探索することを目的とする、医師主導型全国多施設共同臨床研究（CURRENT AS registry）を開始し、データを集積、解析を開始した(Taniguchi T and Kimura T et al. JACC 2015 in press)。
臨床研究、基礎研究からのアプローチを行って、neoatherosclerosis、退行性血管病変としての大動脈弁狭窄症の本態に迫る研究を続けている。具体的には、臨床データの集積のみならず、冠動脈剖検例の評価、大動脈弁狭窄症の病理の評価を行い、かつ基礎実験から得られた治療介入すべき標的分子に対する治療法開発を行っている。順調に計画は進んでおり、適宜論文報告も続けている。

今後の研究の推進方策

本研究課題では、ステント治療後の冠動脈病変と大動脈弁狭窄症の長期間に渡る経年的な観察、病理標本の解析、および動物モデルでの病態の解析と新規デバイスの開発を通じて、ステント血栓症および遠隔期のステント内再狭窄の原因と考えられるneoatherosclerosisと退行性血管病変の本態解明と新規治療法開発に向けた貢献をすることが目的である。
【Ⅰ. Neoatherosclerosisに対する検討】
臨床的検討①多施設による冠動脈疾患血行再建術後の長期成績・予後調査（CREDO-Kyoto cohortⅢ）②ステント留置後の剖検症例、冠動脈血栓の収集と病理像の評価③血清miR-33a/b、nardilysin (NRDc)値のバイオマーカーとしての意義の検討④薄い線維性皮膜とネクローティックコアにおけるmiR-33bの関与⑤血管内皮細胞を早期に増殖、障害血管の再内皮化をはかるデバイスの開発⑥miR-33bの抑制による不安定プラークに対する治療法の開発【Ⅱ.退行性血管病変に対する検討】①CURRENT AS registryの解析②大動脈弁狭窄症の病理評価③順行性経皮的大動脈弁置換術の開発④変性大動脈弁における網羅的解析⑤miR-33a/b、NRDcの働きの検討
の各項目について、臨床研究、基礎研究からのアプローチを行って、neoatherosclerosis、退行性血管病変としての大動脈弁狭窄症の本態に迫る研究を続けていく予定である。
臨床データの集積は順調に進んでいる。引き続き、冠動脈剖検例の評価、大動脈弁狭窄症の病理の評価を行い、かつ基礎実験から得られた治療介入すべき標的分子に対する治療法開発を進める。順調に計画は進んでおり、論文報告を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence and Prognostic Impact of Heart Failure Hospitalization During Follow-Up After Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Shiomi H, Morimoto T, Watanabe H, Ono K, Shizuta S, Kato T, Saito N, Kaji S, Ando K, Kadota K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Horie M, Kimura T.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.03.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relation of ST-Segment Elevation Myocardial Infarction to Daily Ambient Temperature and Air Pollutant Levels in a Japanese Nationwide Percutaneous Coronary Intervention Registry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaji K, Kohsaka S, Morimoto T, Fujii K, Amano T, Uemura S, Akasaka T, Kadota K, Nakamura M, Kimura T; J-PCI Registry Investigators.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: 15 ページ: 872-880
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.11.041.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ReACT Trial: Randomized Evaluation of Routine Follow-up Coronary Angiography After Percutaneous Coronary Intervention Trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiomi H, Morimoto T, Ishii K, Nakao K, Aoyama Y, Takeda T, Murata K, Akao M, Inada T, Eizawa H, Hyakuna E, Awano K, Shirotani M, Furukawa Y, Kadota K, Miyauchi K, Tanaka M, Noguchi Y, Nakamura S, Yasuda S, Miyazaki S, Daida H, Kimura K, Ikari Y, Hirayama H, Sumiyoshi T, Kimura T; ReACT Investigators
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Interv. 巻: 23 ページ: 109-117
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2016.10.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very Late Scaffold Thrombosis of Bioresorbable Vascular Scaffold: Systematic Review and a Meta-Analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyota T, Morimoto T, Shiomi H, Yoshikawa Y, Yaku H, Yamashita Y, Kimura T.
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Interv. 巻: 9 ページ: 27-37
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2016.10.027.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac and Noncardiac Causes of Long-Term Mortality in ST-Segment-Elevation Acute Myocardial Infarction Patients Who Underwent Primary Percutaneous Coronary Intervention. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Shiomi H, Morimoto T, Yaku H, Furukawa Y, Nakagawa Y, Ando K, Kadota K, Abe M, Nagao K, Shizuta S, Ono K, Kimura T; CREDO-Kyoto AMI Registry Investigators.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.116.002790.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Low Diastolic Blood Pressure on Risk of Cardiovascular Death in Elderly Patients With Coronary Artery Disease After Revascularization - The CREDO-Kyoto Registry Cohort-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kai H, Kimura T, Fukuda K, Fukumoto Y, Kakuma T, Furukawa Y; CREDO-Kyoto Investigators.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 25 ページ: 1232-41
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1151.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term clinical outcomes in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock due to acute pump failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaji T, Shiomi H, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Ando K, Mizoguchi T, Abe M, Takahashi M, Kimura T; CREDO-Kyoto AMI investigators.
  • 雑誌名: Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1177/2048872616673535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different clinical outcomes in patients with asymptomatic severe aortic stenosis according to the stage classification: Does the aortic valve area matter? (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitai T, Taniguchi T, Morimoto T, Toyota T, Izumi C, Kaji S, Kim K, Saito N, Nagao K, Inada T, Minamino-Muta E, Kato T, Inoko M, Ishii K, Koyama T, Sakata R, Furukawa Y, Kimura T; CURRENT AS registry Investigators.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 11 ページ: 244-252
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.11.092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adaptive servoventilation versus oxygen therapy for sleep disordered breathing in patients with heart failure: a randomised trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murase K, Ono K, Yoneda T, Iguchi M, Yokomatsu T, Mizoguchi T, Izumi T, Akao M, Miki S, Nohara R, Ueshima K, Mishima M, Kimura T, White DP, Chin K.
  • 雑誌名: Open Heart. 巻: 31 ページ: e000366
  • DOI: 10.1136/openhrt-2015-000366.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inter-Facility Transfer vs. Direct Admission of Patients With ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuma K, Shiomi H, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Ando K, Kadota K, Yamamoto T, Suwa S, Horie M, Kimura T; CREDO-Kyoto AMI investigators.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 25 ページ: 1764-72
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0204.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nardilysin Is Required for Maintaining Pancreatic β-Cell Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Morita Y, Matsuda S, Iwasaki K, Sugizaki K, Harada N, Mukumoto Y, Kiyonari H, Furuyama K, Kawaguchi Y, Uemoto S, Kita T, Inagaki N, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 65 ページ: 3015-27
  • DOI: 10.2337/db16-0178.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309528.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-Term Outcomes After Stent Implantation for Left Main Coronary Artery (from the Multicenter Assessing Optimal Percutaneous Coronary Intervention for Left Main Coronary Artery Stenting Registry). (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohya M, Kadota K, Toyofuku M, Morimoto T, Higami H, Fuku Y, Yamaji K, Muranishi H, Yamaji Y, Nishida K, Furukawa D, Tada T, Ko E, Ando K, Sakamoto H, Tamura T, Kawai K, Kimura T; AOI LMCA Stenting Registry Investigators.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.10.033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-year clinical, angiographic, and serial optical coherence tomographic follow-up after implantation of an everolimus-eluting bioresorbable scaffold and an everolimus-eluting metallic stent: insights from the randomised ABSORB Japan trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onuma Y, Sotomi Y, Shiomi H, Ozaki Y, Namiki A, Yasuda S, Ueno T, Ando K, Furuya J, Igarashi K, Kozuma K, Tanabe K, Kusano H, Rapoza R, Popma JJ, Stone GW, Simonton C, Serruys PW, Kimura T.
  • 雑誌名: EuroIntervention. 巻: 20 ページ: 1090-1101.
  • DOI: 10.4244/EIJY16M09_01.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Very Long-Term (10 to 14 Year) Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention Versus Coronary Artery Bypass Grafting for Multivessel Coronary Artery Disease in the Bare-Metal Stent Era. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiomi H, Yamaji K, Morimoto T, Shizuta S, Nakatsuma K, Higami H, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Ando K, Sakata R, Okabayashi H, Hanyu M, Shimamoto M, Nishiwaki N, Komiya T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Interv. 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.115.003365.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is quantitative coronary angiography reliable in assessing the lumen gain after treatment with the everolimus-eluting bioresorbable polylactide scaffold? (2016)
  • 著者名/発表者名: Sotomi Y, Onuma Y, Suwannasom P, Tateishi H, Tenekecioglu E, Zeng Y, Cavalcante R, Jonker H, Dijkstra J, Foin N, Koon JN, Collet C, de Winter RJ, Wykrzykowska JJ, Stone GW, Popma JJ, Kozuma K, Tanabe K, Serruys PW, Kimura T.
  • 雑誌名: EuroIntervention. 巻: 10 ページ: e998-e1008
  • DOI: 10.4244/EIJV12I8A163.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable Clinical Outcomes of Transcatheter Aortic Valve Implantation in Japanese Patients - First Report From the Post-Approval K-TAVI Registry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takimoto S, Saito N, Minakata K, Shirai S, Isotani A, Arai Y, Hanyu M, Komiya T, Shimamoto T, Goto T, Fuku Y, Ehara N, Furukawa Y, Koyama T, Nagasawa A, Tamura T, Miyake M, Yamanaka K, Sakaguchi H, Murata K, Onodera T, Yamazaki F, Nakai M, Taniguchi T, Sakata R, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 22 ページ: 103-109
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0546.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular Links between Lipid Metabolism and Heart Failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono, Masataka Nishiga, Takahiro Horie, Takeshi Kimura.
  • 学会等名: 第81回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂外（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] ABSORB Japan Clinical Outcomes at 2 Years. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura.
  • 学会等名: TCT2016
  • 発表場所: Washinton（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-11-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BRS, is it appropiate or wrong choice for patients undergoing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura.
  • 学会等名: ENCORE SEOUL 2016
  • 発表場所: Seoul（大韓民国）
  • 年月日: 2016-10-05 – 2016-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bioresorbable Vascular Scaffold: Observations from ABSORB Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura.
  • 学会等名: ENCORE SEOUL 2016
  • 発表場所: Seoul（大韓民国）
  • 年月日: 2016-10-05 – 2016-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 完全生体吸収性スキャフォールドの現状と課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村 剛
  • 学会等名: 第64回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2016-09-23 – 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Future direction for research in complex PCI. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura.
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Roma（イタリア）
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ABSORB Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura.
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Roma（イタリア）
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Imaging for bioresorbable scaffolds - An Asian perspective.3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura.
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Roma（イタリア）
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Very Long-Term Follow-up (>10 Years) After PCI and CABG. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura.
  • 学会等名: TCTAP2016
  • 発表場所: Seoul（大韓民国）
  • 年月日: 2016-04-26 – 2016-04-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MiR30-GALNTs axis-mediated O-glycosylation plays an important role in the increased secretion of unprocessed pro-brain natriuretic peptide by failing heart. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, Koichiro Kuwahara, Kazuwa Nakao and Takeshi Kimura.
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA, Heart failure: Genetics, Genomics and Epigenetics (Z1)
  • 発表場所: Snowbird, Utah（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33 promotes cardiac fibrosis by maintaining cellular lipid homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nishiga, Takahiro Horie, Yasuhide Kuwabara, Osamu Baba, Tetsushi Nakao, Tomohiro Nishino, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Koji Hasegawa, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono.
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA, Heart failure: Genetics, Genomics and Epigenetics (Z1)
  • 発表場所: Snowbird, Utah（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Real-world Feasibility of Noninvasive Fractional Flow Reserve Derived from Computed Tomography (Real-FFRCT) Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuma Kawaji, Hiroki Shiomi, Takeshi Morimoto, Charles A. Taylor, Takeshi Kimura.
  • 学会等名: American College of Cardiology(ACC)2016：65th Annual Scientific Session & Expo
  • 発表場所: Chicago（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-04-02 – 2016-04-04
  • 国際学会
• [備考] 京都大学循環器内科
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/