Neoatherosclerosisと退行性血管病変の本態解明と治療法開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05297
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木村 剛 京都大学, 医学研究科, 教授 (80359786)
• 研究分担者: 尾野 亘 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00359275) ; 芦田 昇 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (00538978) ; 今井 逸雄 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (10625677) ; 齋藤 成達 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (20467484) ; 西 英一郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528) ; 森本 剛 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30378640)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: neoatherosclerosis / ステント / 大動脈弁狭窄 / マイクロRNA / NRDc

研究実績の概要

本研究課題では、ステント治療後の冠動脈病変と大動脈弁狭窄症の長期間に渡る経年的な観察、病理標本の解析、および動物モデルでの病態の解析と新規デバイスの開発を通じて、neoatherosclerosisと退行性血管病変の本態解明と新規治療法開発に向けた貢献をすることが目的である。
Ⅰ①多施設による冠動脈疾患血行再建術後の長期成績・予後調査（CREDO-Kyoto cohortⅢ）：5年追跡データの集積中である。さらに過去に行った薬剤溶出性ステントの臨床研究のデータをプールしてパワーをあげた解析も進めている。すでに第１報はCirculation誌に掲載された。Ⅰ②ステント留置後の剖検症例、冠動脈血栓の収集と病理像の評価：症例の収集とデータの蓄積を終えたため、現在論文作成中である。Ⅰ③血清miR-33a/b、NRDc値のバイオマーカーとしての意義の検討：急性冠症候群症例につき、多施設において前向きな臨床サンプルの集積中である。Ⅰ③-2　miR-33bの抑制による不安定プラークに対する治療法の開発：miR-33a、miR-33b個別の機能を解析する際の基盤となる技術として、この違いを見分けることのできる合成核酸の開発が重要である。現在、その合成核酸を核酸医薬として応用するための検討を行っている。Ⅰ④薄い線維性皮膜とネクローティックコアにおけるmiR-33bの関与：miR-33bノックインマウスとapoE欠損マウスを用いた解析を行い、論文リバイズ中である。
Ⅱ①CURRENT AS registryの解析：主論文に引き続き、重症ASのなかで癌を持つ患者の予後を解析中である。Ⅱ②大動脈弁狭窄症の病理評価と変性大動脈弁における網羅的解析、miR-33a/b、NRDcの働きの検討：引き続き病理標本を集積中である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

Ⅰ①多施設による冠動脈疾患血行再建術後の長期成績・予後調査（CREDO-Kyoto cohortⅢ）：5年追跡データの集積中である。さらに過去に行った薬剤溶出性ステントの臨床研究のデータをプールしてパワーをあげた解析も進めている。すでに第１報はCirculation誌に掲載された。Ⅰ②ステント留置後の剖検症例、冠動脈血栓の収集と病理像の評価：症例の収集とデータの蓄積を終えたため、現在論文作成中である。Ⅰ③血清miR-33a/b、NRDc値のバイオマーカーとしての意義の検討：急性冠症候群症例につき、多施設において前向きな臨床サンプルの集積中である。Ⅰ③-2　miR-33bの抑制による不安定プラークに対する治療法の開発：miR-33a、miR-33bには3塩基の違いしかない。miR-33a、miR-33b個別の機能を解析する際の基盤となる技術として、この違いを見分けることのできる合成核酸の開発が重要である。現在、その合成核酸を核酸医薬として応用するための検討を行っている。まず生体における組織移行、半減期について検討し、さらに治療実験を行う予定である。Ⅰ④薄い線維性皮膜とネクローティックコアにおけるmiR-33bの関与：miR-33bノックインマウスとapoE欠損マウスを用いた解析を行い、ヒト動脈硬化組織においての検討も追加し、現在論文リバイズ中である。
Ⅱ①CURRENT AS registryの解析：主論文に引き続き、重症ASのなかで癌を持つ患者の予後についての論文を投稿中である。引き続き多角的な解析を続ける。また、本年度中に、新たに前向きのCURRENT AS Registry-2をスタートさせて、至適な大動脈弁狭窄治療を目指す予定である。Ⅱ②大動脈弁狭窄症の病理評価と変性大動脈弁における網羅的解析、miR-33a/b、NRDcの働きの検討：引き続き病理標本を集積中である。

今後の研究の推進方策

Ⅰ①多施設による冠動脈疾患血行再建術後の長期成績・予後調査（CREDO-Kyoto cohortⅢ）：5年追跡データの集積中である。さらに過去に行った薬剤溶出性ステントの臨床研究のデータをプールしてパワーをあげた解析も進めている。今後、多数の論文化が見込まれる。Ⅰ②ステント留置後の剖検症例、冠動脈血栓の収集と病理像の評価：症例の収集とデータの蓄積を終えたため、現在論文作成中である。Ⅰ③血清miR-33a/b、NRDc値のバイオマーカーとしての意義の検討：急性冠症候群症例につき、多施設において前向きな臨床サンプルの集積中および予後の追跡中である。Ⅰ③-2　miR-33bの抑制による不安定プラークに対する治療法の開発：miR-33a、miR-33bを見分けられる合成核酸を核酸医薬として応用するための検討を行っている。まず生体における組織移行、半減期について検討し、さらに動物モデルに対する治療実験を行う予定である。Ⅰ④薄い線維性皮膜とネクローティックコアにおけるmiR-33bの関与：miR-33bノックインマウスとapoE欠損マウスを用いた解析を行い、ヒト動脈硬化組織においての検討も追加し、現在論文リバイズ中である。動脈硬化組織でのin situ hybridizationも行う予定である。
Ⅱ①CURRENT AS registryの解析：主論文に引き続き、重症ASのなかで癌を持つ患者の予後についての論文を投稿中である。引き続き多角的な解析を続ける。また、本年度中に、新たに前向きのCURRENT AS Registry-2をスタートさせる。この臨床研究を通じて、至適な大動脈弁狭窄治療を広く推進させる予定である。Ⅱ②大動脈弁狭窄症の病理評価と変性大動脈弁における網羅的解析、miR-33a/b、NRDcの働きの検討：引き続き病理標本を集積し、期間内の論文化を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Impact of Left Ventricular Ejection Fraction in Patients With Severe Aortic Stenosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Morimoto T, Shiomi H, Ando K, Kanamori N, Murata K, Kitai T, Kadota K, Izumi C, Nakatsuma K, Sasa T, Watanabe H, Kuwabara Y, Makiyama T, Ono K, Shizuta S, Kato T, Saito N, Minatoya K, Kimura T; CURRENT AS Registry Investigators.
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Interv. 巻: 11 ページ: 145-157
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2017.08.036.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nardilysin controls intestinal tumorigenesis through HDAC1/p53-dependent transcriptional regulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanda K, Sakamoto J, Matsumoto Y, Ikuta K, Goto N, Morita Y, Ohno M, Nishi K, Eto K, Kimura Y, Nakanishi Y, Ikegami K, Yoshikawa T, Fukuda A, Kawada K, Sakai Y, Ito A, Yoshida M, Kimura T, Chiba T, Nishi E, Seno H.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.91316.
• [雑誌論文] Bioresorbable Scaffold for Treatment of Coronary Artery Lesions: Intravascular Ultrasound Results From the ABSORB Japan Trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Honda Y, Kitahara H, Otagiri K, Tanaka S, Hollak MB, Yock PG, Popma JJ, Kusano H, Cheong WF, Sudhir K, Fitzgerald PJ, Kimura T; ABSORB Japan Investigators.
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Interv. 巻: 11 ページ: 648-661
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2017.11.034.
• [雑誌論文] Malignant Disease as a Comorbidity in Patients with Severe Aortic Stenosis: Clinical Presentation, Outcomes, and Management. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino-Muta E, Kato T, Kimura T, at al.
  • 雑誌名: Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1093/ehjqcco/qcy010.
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Kuwabara Y, Horie T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0169.
• [雑誌論文] Deletion of IκB-Kinase β in Smooth Muscle Cells Induces Vascular Calcification Through β-Catenin-Runt-Related Transcription Factor 2 Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Al-Huseini I, Ashida N, Kimura T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007405.
• [雑誌論文] Validating Utility of Dual Antiplatelet Therapy Score in a Large Pooled Cohort From 3 Japanese Percutaneous Coronary Intervention Studies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Shiomi H, Watanabe H, Natsuaki M, Kondo H, Tamura T, Nakagawa Y, Morimoto T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 137 ページ: 551-562
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028924.
• [雑誌論文] Causes of Death in Patients with Severe Aortic Stenosis: An Observational study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino-Muta E, Kato T, Kimura T, at al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 14723
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15316-6.
• [雑誌論文] Genome-wide profiling of nardilysin target genes reveals its role in epigenetic regulation and cell cycle progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Ohno M, Nishi K, Hiraoka Y, Saijo S, Matsuda S, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 14801
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14942-4.
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 ページ: 2161-2170
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309768.
• [雑誌論文] Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, Maeng M, Merkely B, Zeymer U, Gropper S, Nordaby M, Kleine E, Harper R, Manassie J, Januzzi JL, Ten Berg JM, Steg PG, Hohnloser SH; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 377 ページ: 1513-1524
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Peak Aortic Jet Velocity in Conservatively Managed Patients With Severe Aortic Stenosis: An Observation From the CURRENT AS Registry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuma K, Taniguchi T, Kimura T, at al.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.005524.
• [雑誌論文] Severe Aortic Stenosis in Dialysis Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawase Y, Taniguchi T, Morimoto T, Kadota K, Iwasaki K, Kuwayama A, Ohya M, Shimada T, Amano H, Maruo T, Fuku Y, Izumi C, Kitai T, Saito N, Minamino-Muta E, Kato T, Inada T, Inoko M, Ishii K, Komiya T, Hanyu M, Minatoya K, Kimura T; CURRENT AS Registry Investigators.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.004961.
• [雑誌論文] High- Versus Low-Gradient Severe Aortic Stenosis: Demographics, Clinical Outcomes, and Effects of the Initial Aortic Valve Replacement Strategy on Long-Term Prognosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Morimoto T, Kimura T, at al.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Interv. 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.116.004796.
• [雑誌論文] Allele-specific ablation rescues electrophysiological abnormalities in a human iPS cell model of long-QT syndrome with a CALM2 mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Makiyama T, Harita T, Sasaki K, Wuriyanghai Y, Hayano M, Nishiuchi S, Kohjitani H, Hirose S, Chen J, Yokoi F, Ishikawa T, Ohno S, Chonabayashi K, Motomura H, Yoshida Y, Horie M, Makita N, Kimura T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26 ページ: 1670-1677
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx073.
• [学会発表] Novel Long Intergenic Noncoding RNA, Lionheart, Guards the Heart from Pressure Overload (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Hakuno D, Nakashima Y, Nakao T, Nishiga M, Kimura T, Ono K
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T.
  • 学会等名: 43rd Naito Conference Noncoding RNA
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T, Ono K
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Nuturitional status in acute decompensated heart failure waas slosely linked to high in-hospital mortality (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Sasaki K, Kimura T
  • 学会等名: ESC Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Post discharge myocardial infarction after percutaneous coronary intervention: incidence, risk factors, size distributuion (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Morimoto T, Kimura T.
  • 学会等名: ESC Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A rondamized controlled trial evaluating the efficacy of long-term use of beta-blocker in patients with ST-segment elevation myocardial infarction terated with primary percutaneous coronary intervention (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ozasa N, Kimura T.
  • 学会等名: ESC Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Imaging iPSC-derived cardiomyocytes engrafted in a mouse model of myocardial infarction using stably expressed APEX2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatani T, Funakoshi S, Kimura T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Single-session versus staged procedures for elective multi-vessel percutaneous coronary intervention. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyota T, Morimoto T, Kimura T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Very late scaffold thrombosis of biodegradable vascular scaffold. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyota T, Morimoto T, Kimura T.
  • 学会等名: EuroPCR 2017
  • 国際学会
• [備考] 京都大学循環器内科
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/
• [産業財産権] miR-33bノックインマウスによる非アルコール性脂肪肝炎モデル (2017)
  • 発明者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 権利者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017- 59580
  • 外国