炎症性シグナルと血管保護シグナルによる肺高血圧症発症の制御機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05298
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 中岡 良和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / サイトカイン / 炎症 / IL-6 / IL-21 / エンドセリン受容体拮抗薬

研究実績の概要

肺高血圧症は未だ適切な治療がなされないと予後不良の疾患である。我々は低酸素誘発性肺高血圧症（HPH)マウスモデルにおいて、IL-6/Th17/IL-21/M2マクロファージからなる炎症性シグナルが肺高血圧症病態で重要な役割を担う可能性を報告した（PNAS2015).
マウス肺高血圧症は軽症～中等症の肺高血圧症モデルであり、重症肺高血圧症モデルの作成が可能なラットでIL-6/IL-21シグナル軸の役割を検討している。CRISPR/Cas9システムを用いてラットでIL-6KO, IL-21RKOを作製しており、これらのラットでそれぞれSugen5416(Su)/低酸素（Hx)/正酸素（Nor)ラット、モノクロタリン（MCT)ラットモデルを作製した。その結果、IL-6KOラットは野生型に比していずれの肺高血圧症モデルラットでも肺高血圧症病態の改善が観察された。また、IL-21RKOラットはSu/Hx/Norラットでは野生型より著明な表現型の改善が観察されたものの、MCTラットでは表現型の改善は有意には見られなかった。ヒト肺高血圧症で保険適用を有するエンドセリン受容体拮抗薬のmacitentanをSu/Hx/Norラットモデル（野生型）に投与すると著明な肺高血圧症病態の改善が観察されたが、IL-6KOラットではさらに相乗的に肺高血圧症病態の改善がみられ、IL-6阻害がエンドセリン受容体拮抗薬の効果に上乗せ的に作用することも強く示唆された。以上より、IL-6阻害は従来の治療法に更に上乗せ効果を発揮する可能性が示唆され、新しい肺高血圧症治療としての可能性が期待される。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Beta Cell-Derived Angiopoietin-1 Regulates Insulin Secretion and Glucose Homeostasis by Stabilizing Islet Microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Park Ho Seon、Kim Hak Zoo、Park Jong Suk、Lee Junyeop、Lee Seung-Pyo、Kim Hail、Ahn Chul Woo、Nakaoka Yoshikazu、Koh Gou Young、Kang Shinae
  • 雑誌名: Diabetes 巻: in press ページ: db180864
  • DOI: 10.2337/db18-0864
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 高安動脈炎と巨細胞性動脈炎 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 77(3) ページ: 522～530
• [雑誌論文] 心筋―内皮細胞間クロストークによる心臓の発生・恒常性維持の制御機構－Neuregulin-1/ErbBシグナルを中心に. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37(5) ページ: 751～758
• [雑誌論文] Genetic determinants and an epistasis of LILRA3 and HLA-B*52 in Takayasu arteritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Terao Chikashi、Yoshifuji Hajime、Matsumura Takayoshi、Naruse Taeko K.、Ishii Tomonori、Nakaoka Yoshikazu、et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 ページ: 13045～13050
  • DOI: 10.1073/pnas.1808850115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myocardial Angiopoietin-1 Controls Atrial Chamber Morphogenesis by Spatiotemporal Degradation of Cardiac Jelly (2018)
  • 著者名/発表者名: Kim Kyun Hoo、Nakaoka Yoshikazu、Augustin Hellmut G.、Koh Gou Young
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 ページ: 2455～2466
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.04.080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 高安動脈炎の治療（TAKT試験結果を含めて） (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本臨牀 76(Suppl 6),112-119, 2018 巻: 76(Suppl 6) ページ: 112～119
• [雑誌論文] 心不全の分子機序、炎症、サイトカイン. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 76(Suppl 9) ページ: 162～168
• [学会発表] 大型血管炎（高安動脈炎・巨細胞性動脈炎）に対する生物学的製剤治療の新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第49回日本心臓血管外科学会学術総会（岡山）特別企画04「大型血管炎治療の最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性サイトカインの肺高血圧症病態での役割. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会（大阪）シンポジウム23．
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Treatment Strategy for Large Vessel Vasculitis Using Anti-Interleukin-6 Receptor Antibody. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会（横浜）シンポジウム3．Diagnosis and Management of Large Vessel Vasculitis
  • 国際学会
• [学会発表] 大型血管炎に対する生物学的製剤治療. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会 特別シンポジウム４
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧も来す高安動脈炎Up to date. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第３回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] Interleukin-6 Blockade Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension and Large Vessel Vasculitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: 第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム（奈良）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Interleukin-6/Interleukin-21 Signaling Axis in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会（東京）
  • 招待講演
• [図書] 免疫・炎症病態×治療研究Update Physician Scientistが拓く世界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和（熊ノ郷淳編集）
  • 総ページ数: 8（全252頁）
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 978-4-525-16781-3
• [図書] Cutting Edge of Molecular Cardiology 新しい臨床を開拓するための分子循環器病学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和（小室一成編集）
  • 総ページ数: 7（全210頁）
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 978-4-525-24941-0
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所血管生理学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/vascular_physiology/