動脈壁と血管周囲脂肪組織に生じる無菌的慢性炎症の病態解明と新規制御法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05299
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (80345214)
• 研究分担者: 平田 陽一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40447397) ; 福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 特任講師 (40637568) ; 添木 武 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (60393211)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 動脈硬化 / 自然免疫 / インスリン抵抗性 / 生活習慣病

研究実績の概要

生活習慣病によって生じる動脈硬化やメタボリックシンドロームが、慢性炎症を基盤にがしていることが解明されているが、無菌的な慢性炎症が生じる機序については不明な点が多く、その分子機序について検討を行った。
１．肥満に伴って脂肪組織から、cfDNAが放出された。そして、TLR9がcfDNAによって活性化され、脂肪組織での慢性炎症ならびにインスリン抵抗性が引き起こした。TLR9欠損マウスでは、脂肪組織での炎症が減弱しており、肥満に伴うインスリン抵抗性が軽減していた。骨髄移植の実験から、骨髄細胞上のTLR9が重要であることが明らかになった。TLR9の阻害オリゴヌクレオチドは、肥満による脂肪組織の炎症とインスリン抵抗性を改善した。
２．動脈硬化発症するApoE欠損マウスでは動脈壁におけるTLR9の発現量が増加しており、主にマクロファージが発現していた。ApoE KOマウスにAng Ⅱを投与したことで、血漿中の1本鎖DNAなどのcfDNAが増加した。ApoE KOとTLR9/ApoE dKO間で体重、血圧、血漿脂質値に差を認めなかったが、TLR9/ApoE dKOマウスの動脈硬化病変およびプラーク内脂質量は、ApoE KOマウスに比べて有意に少なかった。さらに、骨髄移植実験により、血管壁より骨髄のTLR9が重要であることが明らかとなった。LR9の阻害オリゴヌクレオチドは、血管での慢性炎症と動脈硬化を抑制した。
メタボリックシンドロームや動脈硬化における慢性炎症において、cfDNA-TLR9経路は重要な役割を担っており、新たな生活習慣病治療の標的になると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肥満、動脈硬化モデルにおいて、自然免疫の果たす役割が順調に解明できている。骨髄移植や臓器特異的な遺伝子改変マウスの作製も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

臓器特異的な遺伝子欠損マウスを用いて、生活習慣病によって、自己DNAをはじめとする内在性リガンドが自然免疫を活性化するメカニズムを明らかにして、治療法の開発へつなげていく。

研究成果

• [雑誌論文] Development and validation of optimal cut-off value in inter-arm systolic blood pressure difference for prediction of cardiovascular events (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirono Akira、Kusunose Kenya、Kageyama Norihito、Sumitomo Masayuki、Abe Masahiro、Fujinaga Hiroyuki、Sata Masataka
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 71 ページ: 24～30
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edoxaban improves acute venous thromboembolism while preserving protein C and protein S levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiromu、Yagi Shusuke、Torii Yuta、Amano Rie、Oomichi Yasuyuki、Sangawa Teruaki、Fukuda Daiju、Kadota Muneyuki、Ise Takayuki、Ueno Rie、Hara Tomoya、Kusunose Kenya、Matsuura Tomomi、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Akaike Masashi、Sata Masataka
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 71 ページ: 305～309
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.09.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal association among endothelial function, arterial stiffness and subclinical organ damage in hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Hirofumi、Ishizu Tomoko、Matsumoto Chisa、Higashi Yukihito、Takase Bonpei、Ueda Shinichiro、Kario Kazuomi、Inoue Teruo、Koba Shinji、Takemoto Yasuhiko、Hano Takuzo、Sata Masataka、Ishibashi Yutaka、Node Koichi、Maemura Koji、Ohya Yusuke、Furukawa Taiji、Ito Hiroshi、Yamashina Akira
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 253 ページ: 161～166
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.11.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of activated factor X by rivaroxaban attenuates neointima formation after wire-mediated vascular injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara Tomoya、Fukuda Daiju、Tanaka Kimie、Higashikuni Yasutomi、Hirata Yoichiro、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • 雑誌名: Euro J Pharmacol 巻: 820 ページ: 222～228
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.12.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Provocation of clinically significant left ventricular outflow tract obstruction by postural change in patients with sigmoid septum (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata Yukina、Yamada Hirotsugu、Kusunose Kenya、Nishio Susumu、Torii Yuta、Horike Yuki、Sata Masataka
  • 雑誌名: J Ecocardiogr 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12574-018-0372-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Occluded Hooklet of an Embedded Inferior Vena Cava Filter (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Shusuke、Yamamoto Yousuke、Nishiyama Seiichi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Intem Med 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0505-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Perivascular Adipose Tissue in the Pathogenesis of Atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kimie、Sata Masataka
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 9 ページ: 3
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.00003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α-Glucosidase inhibitor miglitol attenuates glucose fluctuation, heart rate variability and sympathetic activity in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome: a multicenter randomized controlled (MACS) study (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro Michio、Tanaka Atsushi、Sata Masataka、Dai Kazuoki、Shibata Yoshisato、Inoue Yohei、Ikenaga Hiroki、Kishimoto Shinji、Ogasawara Kozue、Takashima Akira、Niki Toshiyuki、Arasaki Osamu、Oshiro Koichi、Mori Yutaka、Ishihara Masaharu、Node Koichi
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 16 ページ: 86
  • DOI: 10.1186/s12933-017-0571-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RV Myocardial Strain During Pre-Load Augmentation Is Associated With Exercise Capacity in Patients With Chronic HF (2017)
  • 著者名/発表者名: Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Nishio Susumu、Ishii Ayumi、Hirata Yukina、Seno Hiromitsu、Saijo Yoshihito、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Imaging 巻: 10 ページ: 1240～1249
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2017.03.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related changes in morphology of left atrial appendage in patients with atrial fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata Yukina、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Shimizu Rikuto、Torii Yuta、Nishio Susumu、Saijo Yoshihito、Takao Shoichiro、Soeki Takeshi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Int J Cardiovasc Imaging 巻: 34 ページ: 321～328
  • DOI: 10.1007/s10554-017-1232-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Echocardiographic Epicardial Adipose Tissue Thickness Is Associated with Symptomatic Coronary Vasospasm during Provocative Testing (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishio Susumu、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Hirata Yukina、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • 雑誌名: J Am Soc Echocardioqr 巻: 30 ページ: 1021～1027
  • DOI: 10.1016/j.echo.2017.06.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low Serum Levels of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid are Risk Factors for Cardiogenic Syncope in Patients with Brugada Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Aihara Ken-ichi、Fukuda Daiju、Ise Takayuki、Kadota Muneyuki、Bando Sachiko、Matsuura Tomomi、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Wakatsuki Tetsuzo、Shimabukuro Michio、Akaike Masashi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 58 ページ: 720～723
  • DOI: 10.1536/ihj.16-278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Exercise Capacity After Cardiac Rehabilitation Is Associated with Reduced Visceral Fat in Patients with Chronic Heart Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagawa Yuriko、Yagi Shusuke、Ise Takayuki、Ishii Ayumi、Nishikawa Koji、Fukuda Daiju、Kusunose Kenya、Matsuura Tomomi、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Shimabukuro Michio、Katoh Shinsuke、Aihara Ken-ichi、Akaike Masashi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 58 ページ: 746～751
  • DOI: 10.1536/ihj.16-454
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canagliflozin reduces epicardial fat in patients with type 2 diabetes mellitus (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi Shusuke、Hirata Yukina、Ise Takayuki、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Fukuda Daiju、Salim Hotimah Masdan、Maimaituxun Gulinu、Nishio Susumu、Takagawa Yuriko、Hama Saori、Matsuura Tomomi、Yamaguchi Koji、Tobiume Takeshi、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Akaike Masashi、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr 巻: 9 ページ: 78
  • DOI: 10.1186/s13098-017-0275-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with the PPARγ Agonist Pioglitazone in the Early Post-ischemia Phase Inhibits Pro-inflammatory Responses and Promotes Neurogenesis Via the Activation of Innate- and Bone Marrow-Derived Stem Cells in Rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinouchi Tomoya、Kitazato Keiko T、Shimada Kenji、Yagi Kenji、Tada Yoshiteru、Matsushita Nobuhisa、Kurashiki Yoshitaka、Satomi Junichiro、Sata Masataka、Nagahiro Shinji
  • 雑誌名: Transl Stroke Re 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12975-017-0577-8
  • 査読あり
• [学会発表] Direct Slow Pathway Capture: A New Electrophysiological Method of Catheter Ablation for Atrioventricular Nodal Reentrant Tachycardia (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura T, Tobiume T, Soeki T, Kato R, Hara M, Takayuki Ise, Kenya Kusunose, Yamaguchi K, Yagi S, Yamada H, Wakatsuki Tetsuzo , Sata M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions2017
  • 国際学会
• [学会発表] Pre-Discharge LV Filling Pressure and Pulmonary Artery Pressure Were Associated With Hospital Readmission in Heart Failure With Reduced and Preserved Ejection Fraction (2017)
  • 著者名/発表者名: Torii Y, Kusunose K, Yamada H, Saijo Y, Seno H, Nishio S, Hirata Y, Sata M
  • 学会等名: Pre-Discharge LV Filling Pressure and Pulmonary Artery Pressure Were Associated With Hospital Readmission in Heart Failure With Reduced and Preserved Ejection Fraction
  • 国際学会
• [学会発表] Preserved Endothelial Function and Suppressed Local Coagulative and Inflammatory Response (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Wakatsuki T, Kawabata Y, Ito H, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Sata M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions2017
  • 国際学会
• [学会発表] Activated Factor X Signaling Pathway via Protease-Activated Receptor-2 is a Novel Therapeutic Target to Prevent Atrial Fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Soeki, Tomomi Matsuura, Daiju Fukuda, Etsuko Uematsu, Takeshi Tobiume, Tomoya Hara, Kenya Kusunose, Takayuki Ise, Koji Yamaguchi, Shusuke Yagi, Hirotsugu Yamada, Tetsuzo Wakatsuki, Masataka Sata
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions2017
  • 国際学会
• [学会発表] Echocardiography Predicts Outcomes in Patients With Preserved Ejection Fraction and Low Gradient Aortic Stenosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kusunose K, Yamada H, Nishio S, Torii Y, Hirata Y, Seno H, Saijo Y, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions2017
  • 国際学会
• [学会発表] Local Epicardial Adipose Tissue Thickness in Left Anterior Descending Artery Provides a New Prediction Model for Coronary Artery Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Gulinu Maimaituxun, Shimabukuro M, Hirata Y, Iwase T, Takao S, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Harada M, Sata M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions2017
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of Coronary Artery Stenosis by Epicardial Adipose Tissue Thickness in Type 2 Diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Kusunose K, Yamada H, Kuwahata J, Torii Y, Nishio S, Seno H, Saijo Y, Yamaguchi K, Wakatsuki T, Sara M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions2017
  • 国際学会
• [学会発表] Epicardial Adipose Tissue Produces Proinflammatory Cytokines and Influences the Pathogenesis of Atrial Fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Soeki T, Matsuura T, Uematsu E, Tobiume T, Kusunose K, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Wakatsuki T, Sata M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions2017
  • 国際学会