自律神経による心機能制御

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05300
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
• 研究分担者: 奥村 敏 鶴見大学, 歯学部, 教授 (60233475)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 生理学 / 薬理学

研究実績の概要

自律神経によって心臓をはじめとする主要器官の機能が制御されている。とりわけ交感神経末端から分泌されるカテコラミンは、心筋膜表面上のアルファないしベータカテコラミン受容体に結合して、Ｇ蛋白質を活性化する。活性化されたＧ蛋白質は下流の酵素活性を制御することにより心機能を強力に制御することが知られている。カテコラミンの標的酵素であるアデニル酸シクラーゼは、細胞内cAMPを産生する。このセカンドメッセンジャーは、古典的にはＰＫＡを活性化させるが、近年では、新規Ｇ蛋白調節因子であるEpacが第二の標的因子として注目を集めている。そこで、このEpacの役割を、古典的な第一因子であるPKAと比較しながら、心筋細胞におけるcAMPシグナルネットワークの構成因子として、心機能の調節と心不全発症の観点から、他の液性因子とともに網羅的に検討した。平成２８年度の研究では、ベータ受容体刺激と心機能制御に対してアデニル酸シクラーゼの果たす役割を報告すると共に、アデニル酸シクラーゼの阻害剤を使用した知見について論文提出を行った。これまでに心筋細胞に発現する心臓型のサブタイプがどのような共役をしているのかは不明な点が多かったがその重要な一部が解明された。さらにEpac自身が心機能制御に果たす役割についても研究を行った。これらの所見は病態生理を理解するだけでなく、将来の治療法にも役に立つ。本研究によってcAMPシグナルネットワークの心臓における役割を最新の知見として明らかにすることができた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初我々が想定した内容が実験として執行でき、その結果の解釈は我々の予想とほぼ同様であった。さらに現在進行中の実験についても、大きな困難に直面することなく進んでおりおおむね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

自律神経によって心臓をはじめとする主要器官の機能が制御されている。とりわけ交感神経末端から分泌されるカテコラミンは、心筋膜表面上のアルファないしベータカテコラミン受容体に結合して、Ｇ蛋白質を活性化する。活性化されたＧ蛋白質は下流の酵素活性を制御することにより心機能を強力に制御することが知られている。カテコラミンの標的酵素であるアデニル酸シクラーゼは、細胞内cAMPを産生する。このセカンドメッセンジャーは、古典的にはＰＫＡを活性化させるが、近年では、新規Ｇ蛋白調節因子であるEpacが第二の標的因子として注目を集めている。そこで、このEpacの役割を、古典的な第一因子であるPKAと比較しながら、心筋細胞におけるcAMPシグナルネットワークの構成因子として、心機能の調節と心不全発症の観点から、他の液性因子とともに網羅的に検討した。平成２８年度の研究では、ベータ受容体刺激と心機能制御に対してアデニル酸シクラーゼの果たす役割を報告すると共に、アデニル酸シクラーゼの阻害剤を使用した知見について論文提出を行った。これまでに心筋細胞に発現する心臓型のサブタイプがどのような共役をしているのかは不明な点が多かったがその重要な一部が解明された。さらにEpac自身が心機能制御に果たす役割についても研究を行った。これらの所見は病態生理を理解するだけでなく、将来の治療法にも役に立つ。本研究によってcAMPシグナルネットワークの心臓における役割を最新の知見として明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Arterial graft with elastic layer structure grown from cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Tonooka Y, Koretake R, Akimoto T, Gonda Y, Saito J, Umemura M, Fujita T, Sakuma S, Arai F, Kaneko M, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 140
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00237-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of epac in the heart． (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita T，Umemura M，Yokoyama U，Okumura S，Ishikawa. Y.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 巻: 74 ページ: 591-606
  • DOI: 10.1007/s00018-016-2336-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic metal complex-conducting copolymer core-shell nanoassemblies for single-drug anticancer platform. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kim J-H, Eguchi H,Umemura M, Sato I, Yamada S, Hoshino Y, Masuda T, Aoki I, Sakurai,YamamotoM, and Ishikawa YK,
  • 雑誌名: NPG Asia Materials. 巻: 9 ページ: e367
  • DOI: 10.1038/am.2017.29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperthermia and chemotherapy using Fe(Salen) nanoparticles might impact glioblastoma treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtake M, Umemura M, Sato I, Akimoto T, Oda K, Nagasako A, Kim JH, Fujita T, Yokoyama U, Nakayama T, Hoshino Y, Ishiba M, Tokura S, Hara M, Muramoto T, Yamada S, Masuda T, Aoki I, Takemura Y, Murata H, Eguchi H, Kawahara N, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 42783
  • DOI: 10.1038/srep42783.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathology and Molecular Mechanisms of Coarctation of the Aorta and its Association with the Ductus Arteriosus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Ichikawa Y, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 67 ページ: 259-270
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0512-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous deletion of sarcolipin maintains normal cardiac function． (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimura D，Kusakari Y，Sasano T，Nakashima Y，Nakai G，Jiao Q，Jin M，Yokota T，Ishikawa Y，Nakano A，Goda N，Minamisawa S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 310 ページ: H92-H103
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00411.2015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of three-dimensional arterial models to predict the in vivo behavior of nanoparticles for drug delivery． (2016)
  • 著者名/発表者名: Chetprayoon P，Matsusaki M，Yokoyama U，Tejima T，Ishikawa Y，Akashi M
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl． 巻: 55 ページ: 4461-4466
  • DOI: 10.1002/anie.201509752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous hyperthermia-chemotherapy with controlled drug delivery using single-drug nanoparticles． (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato I， et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 6 ページ: 24629
  • DOI: 10.1038/srep24629
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of Epac1 protects the heart from adenylyl cyclase type 5-mediated cardiac dysfunction． (2016)
  • 著者名/発表者名: Cai W，Fujita T，Hidaka Y，Jin H，Suita K，Prajapati R，Liang C，Umemura M，Yokoyama U，Sato M，Okumura S，Ishikawa Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 475 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient receptor potential cation 3 channel regulates melanoma proliferation and migration． (2016)
  • 著者名/発表者名: Oda K，Umemura M，Nakakaji R，Tanaka R，Sato I，Nagasako A，Oyamada C，Baljinnyam E，Katsumata M，Xie L，Narikawa M，Yamaguchi Y，Akimoto T，Ohtake M，Fujita T，Yokoyama U，Iwatsubo K，Aihara M and Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 該当なし ページ: 該当なし
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0480-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate promotes contraction of the rat ductus arteriosus． (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita S，Yokoyama U，Ishiwata R，Aoki R，Nagao K，Masukawa D，Umemura M，Fujita T，Iwasaki S，Nishimaki S，Seki K，Ito S，Goshima Y，Asou T，Masuda M，Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Circ J． 巻: 80 ページ: 2388-2396
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vidarabine，an anti-herpes virus agent，protects against the development of heart failure with relatively mild side effects on cardiac function in canine model of pacing-induced dilated cardiomyopathy． (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T，Fujita T，Kishimura M，Suita K，Hidaka Y，Cai W，Umemura M，Yokoyama U，Uechi M，Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Circ J． 巻: 80 ページ: 2496-2505
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of phosphodiesterase 4 expression in the epac1 signaling-dependent skeletal muscle hypertrophic action of clenbuterol． (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohnuki Y，Umeki D，Mototani Y，Shiozawa K，Nariyama M，Ito A，Kawamura N，Yagisawa Y，Jin H，Cai W，Suita K，Saeki Y，Fujita T，Ishikawa Y，Okumura S.
  • 雑誌名: Physiological reports. 巻: 4 ページ: e12791
  • DOI: 10.14814/phy2.12791.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epac activation inhibits IL-6-induced cardiac myocyte dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jin H，Fujita T，Jin M，Kurotani R，Hidaka Y，Cai W，Suita K，Prajapati R，Liang C，Ohnuki Y，Mototani Y，Umemura M，Yokoyama U，Sato M，Okumura S，Ishikawa Y.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0509-5,2016.
  • 査読あり
• [学会発表] 心筋細胞の生存維持におけるTCTPの役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田 孝之，蔡 文倩，日高 祐子，金 慧玲，プラジャパティ ラジェッシュ，梁 宸，他
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会.
  • 発表場所: アクトシティ浜松（愛知県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] The function of Transient Receptor Potential Canonical 3 (TRPC3) Channel in cell proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Oda K, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan.
  • 発表場所: アクトシティ浜松（愛知県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] Human gene analysis identified tissue plasminogen activator as a mediator of disrupting the internal elastic lamina in the ductus arteriosus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito J, Yokoyama U, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan.
  • 発表場所: アクトシティ浜松（愛知県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] 心臓型アデニル酸シクラーゼの阻害は心機能. (2017)
  • 著者名/発表者名: 吹田 憲治，藤田 孝之，奥村 敏，石川 義弘.
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会.
  • 発表場所: アクトシティ浜松（愛知県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] An EP4 antagonist has inhibitory and therapeutic effects on mouse models of abdominal antagonist has inhibitory and therapeutic effects on mouse models of abdominal aortic aneurysm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Al Mamun, Yokoyama U, Ishiwata R, Isono O, Nagabukuro H, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan.
  • 発表場所: アクトシティ浜松（愛知県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] In vitro fabrication of functional arterial graft by supraphysiological hydrostatic pressurization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Saito J, Sakuma S, Arai F, Kaneko M, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 81th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society.
  • 発表場所: 金沢県立音楽堂他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] ON-CHIP CELL GYM. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horade M, Kaneko M, Tsai CHD, Ito H, Higashino N, Akai T, Yokoyama U, Ishikawa Y, Sakuma S, Arai F.
  • 学会等名: The 30th IEEE International Conference on Micro Electro Mechanical Systems.
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 年月日: 2017-01-22 – 2017-01-26
  • 国際学会
• [学会発表] Transient receptor potential cation channel 3 (TRPC3) regulates tumor proliferation and migration of BRAF wild type human malignant melanoma． (2016)
  • 著者名/発表者名: Oda K，et al.
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会，第41回年次学術大会・総会.
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-11
• [学会発表] Fibulin-1 は平滑筋細胞遊走を介して動脈管内膜肥厚を誘導する． (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智子，横山詩子，益田宗孝，麻生俊英，石川義弘.
  • 学会等名: 第61回日本新生児成育医学会学術集会.
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-03
• [学会発表] EP4 signaling in smooth muscle cells attracts inflammatory immune responses in the aorta. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Ichikawa Y, Kurotaki D, Yasuda S, Goda M, Suzuki S, Masuda M, Tamura T, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 89th Scientific Session, American Heart Association (AHA).
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Human Gene Profiling Reveals contribution of Tissue Plasminogen Activator to Intimal Thickening of the Ductus Arteriosus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito J, Yokoyama U, Masuda M, Asou T, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 89th Scientific Session, American Heart Association (AHA)
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Fibulin-1 plays a role in smooth muscle cell migration and intimal thickening in the ductus arteriosus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Yokoyama U, Yanai C, Masuda M, Asou T, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 89th Scientific Session, American Heart Association (AHA).
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] 組織型プラスミノーゲン活性化因子による動脈管内弾性板の分解． (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一, 横山詩子, 石川義弘
  • 学会等名: 第15回日本心臓血管発生研究会.
  • 発表場所: 国立循環器病研究センター（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [学会発表] PGE2-EP4シグナルはfibulin-1を介して動脈管平滑筋遊走を促進する． (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智子, 横山詩子, 石川義弘
  • 学会等名: 第15回日本心臓血管発生研究会.
  • 発表場所: 国立循環器病研究センター（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [学会発表] Anticancer Nanomagnet-loaded Smart Nano-Ensembles for Magneto-Drug Delivery，MRI，and Hyperthermal Cancer Targeting． (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim JH，Eguchi H，Umemura M，Ishikawa Y.
  • 学会等名: Asian Nano
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-10 – 2016-10-13
  • 国際学会
• [学会発表] An application of a novel intrinsic magnetized paclitaxel for oral cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakakaji R, Umemura M, Ohtake M, Oda K, Kioi M, Eguchi H, Tohnai I, Ishikawa Y.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 神経膠芽腫に対する有機磁性体化合物を用いた化学温熱同時療法． (2016)
  • 著者名/発表者名: 大竹 誠、梅村 将就、秋本 大輔、江口 晴樹、石川 義弘、川原 信隆.
  • 学会等名: 第75回日本脳神経外科学術集会総会.
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡サンパレス、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [学会発表] Exchange protein activated by cyclic AMP 1 (Epac1) promotes bFGF-induced arterial smooth muscle cell migration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Yokoyama U, Kubota T, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 32nd World Congress of Biomedical Laboratory Science.
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-08-31 – 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Functional arterial graft fabricated from pressurized cell-layers (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Akimoto T, Saito J, Gonda Y, Sakuma S, Arai F, Kaneko M, Yokoyama U.
  • 学会等名: European Society of Cardiology．
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] TCTP down-regulation-induced cardiac cell death through BNIP3 may be a pivotal mechanism of Doxorubicin-induced heart failure． (2016)
  • 著者名/発表者名: Cai W，Fujita T，Hidaka Y，Jin H，Suita K，Hasegawa N，Kubota K，Liang C，Ishikawa Y.
  • 学会等名: European Society of Cardiology．
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト動脈管における内膜肥厚部の遺伝子プロファイリング． (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一，横山詩子，麻生俊英，石川義弘.
  • 学会等名: 第52回日本周産期・新生児医学会学術集会.
  • 発表場所: 富山国際会議場(富山県富山市）
  • 年月日: 2016-07-16 – 2016-07-18
• [学会発表] In-vitro fabrication of scaffold-free arterial grafts by periodic hydrodynamic pressurization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Tonooka Y, Koretake R, Akimoto T, Sakuma S, Kaneko M, Ishikawa Y.
  • 学会等名: International and Interdisciplinary Symposium 2016 “Towards a New Era of Cardiovascular Research.
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-07-11 – 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] 平滑筋細胞におけるPGE2-EP4シグナルは腹部大動脈瘤の発症を促す． (2016)
  • 著者名/発表者名: 石渡 遼，横山詩子，市川泰弘，黒滝大翼，田村智彦，石川義弘.
  • 学会等名: 第37回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08
• [学会発表] キソルビシン誘発心不全発症における，p53を介したtranslationally controlled tumor protein（TCTP）発現抑制の役割． (2016)
  • 著者名/発表者名: 蔡 文倩，藤田孝之，日高祐子，金 慧玲，Rajesh Prajapati，梁 宸，石川義弘
  • 学会等名: 第37回循環制御医学会総会.
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08
• [学会発表] The role of Epac in the development of atrial fibrillation in mice． (2016)
  • 著者名/発表者名: Rajesh Prajapati，藤田孝之，蔡 文倩，吹田憲治，長谷川希望，金 慧玲，梁 晨，日高祐子，石川義弘.
  • 学会等名: 第37回日本循環制御医学会総会.
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08
• [学会発表] 敗血症性心不全における心機能低下に対するEpac1の保護的役割． (2016)
  • 著者名/発表者名: 金 慧玲，藤田孝之，金 美花，蔡 文倩，日高祐子，吹田憲治，Rajesh Prajapati，梁 晨，奥村 敏，石川義弘 .
  • 学会等名: 第37回日本循環制御医学会総会.
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08
• [学会発表] The behavior of cells during Cell Exercise. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashino N, Kaneko M, Yokoyama U, Ishikawa Y.
  • 学会等名: ROBOMECH2016
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-08 – 2016-06-11
• [備考] http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [産業財産権] 磁性高分子ミセル (2016)
  • 発明者名: J-H Kim, Ishikawa Y, Umemura M
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: JP Patent 2016-103660
  • 出願年月日: 2016-06-24
• [産業財産権] がん治療装置 (2016)
  • 発明者名: 石川義弘、梅村将就、秋本大輔
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-228164
  • 出願年月日: 2016-11-24