自律神経による心機能制御

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05300
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
• 研究分担者: 奥村 敏 鶴見大学, 歯学部, 教授 (60233475) ; 梅村 将就 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50595353)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 生理学 / 薬理学

研究実績の概要

本申請は、ACの産生するcAMPの直下にある新規制御因子Epacの役割を中心に、古典的なPKAとの機能比較をおこない、Epacと受容体やG蛋白質・アデニル酸シクラーゼサブタイプとの共役性、さらにはEpacの持つユニークな機能である炎症シグナルとのクロストークを中心に検討した。交感神経を古典的な心機能調整メカニズムとしてだけでなく、cAMPシグナルネットワークとして捉え、心機能・保護作用の調節の観点から検討した。とりわけ我々の作成したEpacサブタイプの遺伝子操作動物、および薬物及び物理圧負荷モデルを活用した。エンドトキシンショック時には、末梢血管抵抗が低下するにもかかわらず心機能は低下し、臨床的にはカテコラミン投与が推奨されてきた。我々の知見では、カテコラミンは心機能亢進するだけでなく、Epacを介してサイトカインシグナルを抑制することを見出した。これはEpacによる心筋保護作用である。これは長らく不明であった、交感神経と炎症シグナルのクロストークの分子メカニズムとして重要である。我々の実験結果では、cAMPシグナルの下流にあり、PKAから独立して機能するEpacの役割において、その特異的な刺激薬を使用することにより、STAT系の刺激が抑制されることを見出した。さらにこのメカニズムはいわゆるPKAを介する物ではなく、PKCを介する系が関与する。これがIL-6を介したカルシウム濃度上昇作用に介入すると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Antenatal Administration of Betamethasone Contributes to Intimal Thickening of the Rat Ductus Arteriosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kemmotsu T, Yokoyama U, Saito J, Ito S2, Uozumi A, Nishimaki S, Iwasaki S, Seki K, Ito S1, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 83 ページ: 654-661
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-103.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of Exchanged Protein Directly Activated by cAMP (Epac)1- (2019)
  • 著者名/発表者名: Prajapati R, Fujita T, Suita K, Nakamura T, Cai W, Hidaka Y, Umemura M, Yokoyama U, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 83 ページ: 295-303
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0740.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous hyperthermia-chemotherapy effect by arterial injection of Fe(Salen) for femur tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Islam MR, Fukumura H, Sato I, Kawabata Y, Matsuo K, Nakakaji R, Nagasako A, Ohtake M, Takayuki F, Yokoyama U, Nakayama T, Eguchi H, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 ページ: 356-365
  • DOI: 10.1111/cas.13851.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternating magnetic field (AMF) enhances cytotoxicity of compound c. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akimoto T, Umemura M, Nagasako A, Ohtake M, Fujita T, Yokoyama U, Eguchi H, Yamamoto T, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 ページ: 3483-3493
  • DOI: 10.1111/cas.13781.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epac activation inhibits IL-6-induced cardiac myocyte dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jin H, Fujita T, Jin M, Kurotani R, Hidaka Y, Cai W, Suita K, Prajapati R, Liang C, Ohnuki Y, Mototani Y, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 68 ページ: 77-87
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0509-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epac1 deficiency inhibits basic fibroblast growth factor-mediated vascular smooth muscle cell migration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Yokoyama U, Fujita T, Umemura M, Kubota T, and Ishikawa Y.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 69 ページ: 175-184
  • DOI: 10.1007/s12576-018-0631-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A selective antagonist of prostaglandin E receptor subtype 4 attenuates abdominal aortic aneurysm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mamun A, Yokoyama U, Saito J, Ito S, Hiromi T, Umemura M, Fujita T, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Masuda M, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 6 ページ: e13878
  • DOI: 10.14814/phy2.13878.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel treatment for oral cancer using intrinsically magnetized paclitaxel. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakakaji R, Umemura M, Mitsudo K, Kim JH, Hoshino Y, Sato I, Masuda T, Yamamoto M, Kioi M, Koizumi T, Fujita T, Yokoyama U, Iida M, Sato M, Sato H, Murofushi S, Shibata S, Aoki I, Eguchi H, Tohnai I, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 ページ: 15591-1605
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24570.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute hyperthermia inhibits TGF-β1-induced cardiac fibroblast activation via uppression of Akt Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narikawa M, Umemura M, Tanaka R, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 6277
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24749-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tissue-type plasminogen activator contributes to remodeling of the rat ductus arteriosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito J, Yokoyama U, Nicho N, Zheng YW, Ichikawa Y, Ito S, Umemura M, Fujita T, Ito S, Taniguchi H, Asou T, Masuda M, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 ページ: e0190871
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190871.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vidarabine，an anti-herpesvirus agent，prevents catecholamine-induced arrhythmias without adverse effect on heart function in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Fujita T, Cai W, Hidaka Y, Jin H, Prajapati R, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Pflug Arch Eur J Phy. 巻: 470 ページ: 923-935
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2121-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrostatic pressure suppressed fibrotic change via Akt/GSK-3 signaling in human cardiac fibroblasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Umemura M, Narikawa M, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 6 ページ: e13687
  • DOI: 10.14814/phy2.13687.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An appropriately sized soft polyester external stent prevents enlargement and neointimal hyperplasia of a saphenous vein graft in a canine model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Goda M, Shibuya T, Uchida K, Suzuki S, Noishiki Y, Yokoyama U, Ishikawa Y, Masuda M.
  • 雑誌名: Artif Organs. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/aor.13399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of aortic smooth muscle cell secretions reveals an association of myosin heavy chain 11 with abdominal (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Arakawa N, Ishiwata R, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Matsumoto M, Koizumi N, Taguri M, Hirano H, Yoshimura K, Ogino H, Masuda M, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 315 ページ: H1012-1018
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00329.2018.
  • 査読あり
• [学会発表] Tissue-type plasminogen activator promotes intimal thickening formation of the ductus arteriosus． (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito J，Yokoyama U，Nicho N，Zheng YW，Ito S，Ito S，Taniguchi H，Asou T，Masuda M，Ishikawa Y.
  • 学会等名: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference．
  • 国際学会
• [学会発表] Antenatal administration of betamethasone promotes closure of the preterm ductus arteriosus via intimal thickening formation． (2018)
  • 著者名/発表者名: Kemmotsu T，Yokoyama U，Azuma S，Saito J，Ito S，Uozumi A，Nishimaki S，Iwasaki S，Seki K，Ito S，Ishikawa Y.
  • 学会等名: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference.
  • 国際学会
• [学会発表] Prostaglandin E-EP4 signaling-mediated fibulin-1 integrates extracellular matrices to promote smooth muscle cell migration of the ductus arteriosus． (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S，Yokoyama U，Saito J，Masuda M，Asou T，Ishikawa Y.
  • 学会等名: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference.
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanoresponse to periodic hydrostatic pressure enables fabrication of human arterial graft． (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito J，Yokoyama U，Takayama T，Horade M，Ito H，Sugo Y，Kurasawa K，Ogawa M，Miyagi E，Kaneko M，Ishikawa Y.
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] 胎盤由来プロスタグランディンEはFibulin-1を介した動脈管リモデリングを促進する． (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子，伊藤智子，石川義弘.
  • 学会等名: 第50回日本結合組織学会学術大会.
• [学会発表] The role of Epac1 in the development of ventricular arrhythmia in mice． (2018)
  • 著者名/発表者名: Prajapati R，Fujita T，Suita K，Nakamura T，Cai W，Hidaka Y，Okumura S，Ishikawa Y.
  • 学会等名: 第28回日本病態生理学会大会.
• [学会発表] 線維芽細胞と組織内圧からみた心臓障害修復過程の病態生理． (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 遼，梅村将就，成川雅俊，石川義弘.
  • 学会等名: 第28回日本病態生理学会大会.
• [学会発表] Fibulin-1の動脈管内膜肥厚形成における役割． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川路太一，横山詩子，伊藤智子，石川義弘.
  • 学会等名: 第28回日本病態生理学会大会.
• [学会発表] 母体ラットへのべタメタゾン投与が動脈管内膜肥厚に与える作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 釼持孝博，横山詩子，齋藤純一，伊藤智子，魚住 梓，岩崎志穂，西巻 滋，関 和男，伊藤秀一，石川義弘.
  • 学会等名: 第63回日本新生児成育医学科医・学術集会.
• [学会発表] プロスタグランディンE受容体EP4シグナルは腹部大動脈瘤の増悪に関与する． (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣見太郎，横山詩子，Al M，竹内一郎，石川義弘.
  • 学会等名: CCM輸液・栄養研究会.
• [学会発表] プロスタグランディンE-EP4シグナルによる大動脈瘤進行の分子機序. (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子，廣見太郎，石川義弘.
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会2018.
• [学会発表] 周期的加圧培養による移植可能な血管グラフトの作製． (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一，横山詩子，高山俊男，洞出光洋，伊藤弘明，須郷慶信，倉澤健太郎，宮城悦子，金子 真，石川義弘.
  • 学会等名: 第17回日本心臓血管発生研究会.
• [図書] ガイトン生理学 原著第13版 (2018)
  • 著者名/発表者名: John E. Hall (著), 石川義弘 (翻訳), 岡村康司 (翻訳), 尾仲達史 (翻訳), 河野憲二 (翻訳)
  • 総ページ数: 1100
  • 出版者: エルゼビア・ジャパン社
  • ISBN: 4860347749
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科 循環制御医学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [産業財産権] 電源装置及び磁界発生システム (2018)
  • 発明者名: 石川義弘、梅村将就、秋本大輔、岸和人 他
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学、株式会社リコー
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-99149
• [産業財産権] 金属アセン錯体を含む薬剤送達システム (2018)
  • 発明者名: 石川義弘、梅村将就、中鍛治里奈 他
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学、慶應義塾大学、株式会社ＩＨＩ
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-233877