様々な疾患モデルを駆使した遺伝性循環器疾患の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05304
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 疾患解析 / 遺伝子

研究実績の概要

近年のゲノム解析技術の進歩により遺伝性循環器疾患の理解が深まったように思える一方で、より謎が深まった部分も多くある。すなわち健常者や遺伝性疾患患者に、あまりにも多くの変異が存在することが判明し、どの遺伝子変異が、どの程度、疾患表現型に結びついているかは依然として不明である。一方でゲノム編集技術の進歩により、様々な遺伝子改変モデルが簡単に作製可能となり、これまで敷居が高かった遺伝子改変モデルを用いた研究が容易となった。本研究では、これまでに蓄積された遺伝性循環器疾患患者におけるゲノム解析結果をもとに、遺伝子改変ゼブラフィッシュ、遺伝子改変マウス、疾患特異的iPS細胞を用いて、様々な遺伝子改変モデルを駆使して病態解明研究を行ってきた。これまでに候補となる遺伝子変異に関して、in vitroおよびin vivoの疾患モデルの構築をしてきた。

これまでに蓄積されてきた遺伝子解析結果から、遺伝性循環器疾患において疾患発症の原因となる候補変異遺伝子の決定を行ってきた。同候補遺伝子の機能解析として、bioinformatics approachによる機能予測解析、培養細胞を用いたin vitro解析、実験動物を用いた機能解析を行ってきた。同遺伝子の機能解析研究においては、野生型遺伝子過剰発現、変異型遺伝子過剰発現および遺伝子機能欠失を、培養細胞や実験動物において導入することにより心臓や血管の変化を観察した。さらに変化をきたした遺伝子機能解析系において、細胞や組織を対象として網羅的遺伝子発現解析等を行うことにより分子機序の探索を行ってきた。それらの解析を通して、疾患発症機序の新たな概念の構築、疾患モデルとしての検証、治療方法開発系の構築、治療方法の開発を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに全体研究計画はおおむね順調に進展している。基礎的研究であり、予期しないことは度々生じているが、条件検討等を繰り返すことにより、進展している。

今後の研究の推進方策

今後は、より多くの遺伝子を対象として、同時に解析が行えるように、基盤技術の整備を引き続き推し進める。また臨床応用を目指すために、治療方法開発の観点から薬剤スクリーニング系の構築等を検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Shortening Hospital Stay Is Feasible and Safe in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Treated With Balloon Pulmonary Angioplasty. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Kohno T, Kawakami T, Kataoka M, Hiraide T, Moriyama H, Isobe S, Tsugu T, Itabashi Y, Murata M, Yuasa S, Fukuda K.
  • 雑誌名: Can J Cardiol. 巻: 35(2) ページ: 193-198
  • DOI: doi: 10.1016/j.cjca.2018.12.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPEG, an Indispensable Kinase of SERCA2a for Calcium Homeostasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto D, Yuasa S, Fukuda K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 124(5) ページ: 668-670
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.314678.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective modulation of local linkages between active transcription and oxidative demethylation activity shapes cardiomyocyte-specific gene-body epigenetic status in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Wakabayashi S, Ari Wijetunga N, Yuasa S, Enomoto H, Kaneda R, Yoon SH, Mittal N, Jing Q, Suzuki M, Greally JM, Fukuda K, Makino S.
  • 雑誌名: BMC Genomics. 巻: 10 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1186/s12864-018-4752-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of repeated brain natriuretic peptide measurements after percutaneous transluminal septal myocardial ablation in patients with drug-refractory hypertrophic obstructive cardiomyopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akita K, Tsuruta H, Yuasa S, Murata M, Fukuda K, Maekawa Y.
  • 雑誌名: Open Heart. 巻: 5 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1136/openhrt-2018-000786.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improvement in the electrocardiograms associated with right ventricular hypertrophy after balloon pulmonary angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama T, Takatsuki S, Kawakami T, Katsumata Y, Kimura T, Kataoka M, Tsuruta H, Itabashi Y, Murata M, Yuasa S, Aizawa Y, Fukuda K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol Heart Vasc. 巻: 19 ページ: 75-82
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcha.2018.05.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Automated Deep Learning-Based System to Identify Endothelial Cells Derived from Induced Pluripotent Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto D, Lachmann M, Kunihiro T, Yuasa S, Kishino Y, Kimura M, Katsuki T, Itoh S, Seki T, Fukuda K.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 10(6) ページ: 1687-1695
  • DOI: doi: 10.1016/j.stemcr.2018.04.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excessive Daytime Sleepiness Is Associated With Depression Scores, But Not With Sleep-Disordered Breathing in Patients With Cardiovascular Diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, Kohno T, Kohsaka S, Fukuoka R, Hayashida K, Yuasa S, Sano M, Takatsuki S, Fukuda K.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 82(8) ページ: 2175-2183
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-17-1395
  • 査読あり
• [雑誌論文] A tale of two sisters with hypertrophic cardiomyopathy and recurrent embolism: When is the optimal timing of the intervention for left atrial appendage? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Kohno T, Makino S, Okuda S, Nawata K, Yanagisawa R, Kojima H, Nishiyama T, Aizawa Y, Yuasa S, Murata M, Maekawa Y, Okamoto K, Shimizu H, Fukuda K.
  • 雑誌名: Heart Lung 巻: 13(9) ページ: -
  • DOI: doi: 10.1016/j.hrtlng.2018.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stroke After Percutaneous Coronary Intervention in the Era of Transradial Intervention. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji S, Kohsaka S, Kumamaru H, Sawano M, Shiraishi Y, Ueda I, Noma S, Suzuki M, Numasawa Y, Hayashida K, Yuasa S, Miyata H, Fukuda K.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Interv. 巻: 11(12) ページ: -
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.118.006761.
  • 査読あり