慢性閉塞性肺疾患に対する新規炎症制御法の確立に関する研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05307
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 一ノ瀬 正和 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80223105)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 成長因子 / 細胞老化 / 酸化型コレステロール / エピゲノム

研究実績の概要

本研究では、COPDの病態におけるgrowth differentiation factor11(GDF11)とオキシステロールの役割を解明する、並びに肺胞マクロファージにおけるエピゲノム変化を明らかにする、という点から研究を遂行している。
1) COPDにおけるGDF11の役割について－56名のCOPD患者と31名の健常対照者を研究に組み入れ、血漿中のGDF11について測定したところCOPD群では有意に血漿中のGDF11の産生が低値であり呼吸機能との関連が見られた。同サイズの検証コホートを用いて検討したが同様の結果であった。本研究結果は、現在英文誌に投稿中である。
2) COPDにおけるオキシステロールの役割について－以前の研究で、COPD患者の気道では、オキシステロールの一種である27-hydroxycholesterol (27-OHC)の産生が増加しており、COPDの肺の炎症に関与することを明らかにした。本研究では、オキシステロールが肺構築細胞に作用し、プロスタグランジンや活性窒素種の産生を介して老化を来すことを明らかにした。本研究結果は、英文誌に投稿し受理されている(Hashimoto Y et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2016)。
3) COPD肺細胞におけるエピゲノム変化－肺胞マクロファージに着目しエピゲノム変化を明らかにすることを目的に研究を開始した。一方、研究の過程で肺胞マクロファージでは細菌貪食に関わるCD169 (Siglec-1)の発現が低下していることが明らかになった。COPD患者由来の肺胞マクロファージでは細菌の貪食能が低下していることが報告されていることから、今回得られた知見は、その機序を解明する手掛かりになる可能性がある。現在、CD169の機能解析を行っているところである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は現在、概ね順調に推移している。GDF11の研究では、英文誌に投稿中であり、論文化を急ぐ。また、現在、COPDの身体活動性とGDF11の関係について検討を行っており、興味深い結果が得られている。今後、症例数を増やし、検討を重ねる予定である。オキシステロールの研究では、27-OHCの長期曝露によって肺構築細胞が細胞老化を来すことを証明し、すでに英文誌に発表済みである。今後は、オキシステロールの生物活性について炎症の持続、酸化ストレスの観点から明らかにしていく予定である。肺胞マクロファージのエピゲノム解析の研究では、細菌貪食に関わる受容体であるCD169の発現が低下していることを明らかになった。COPD患者のマクロファージでは細菌貪食能が低下していること、感染による増悪がCOPDの予後を左右することから、本分子の機能解析を行うことはCOPDの病態を解明する上で重要と考える。今後もin vitroの系を用いて、CD169の遺伝子発現を調節した際に生じる表現型を明らかにすることで機能解析を推進していく予定である。併せて、エピゲノム関連、特にヒストン蛋白のメチル化、アセチル化、ニトロ化を明らかにし、遺伝子発現に及ぼす影響を明らかにしていく予定である。

今後の研究の推進方策

本研究課題は、次年度が2年目になる。3つの研究課題のうちGDF11に関する研究では、概ね研究は順調に進行しており、結果を英文誌に投稿し、現在revision中である。現在では、上述したようにさらに研究を進めて、GDF11と身体活動性について検討を加えているところである。既にGDF11は測定済みであることから今後は、対象患者の身体活動性を3軸加速度計を用いて測定していく予定である。オキシステロールの研究はすでに長期曝露で肺構築細胞が細胞老化を来し、その機序まで明らかにした。今後は、得られた検体を用いて細胞老化を来す酸化ストレスとの関連について新規の抗酸化物質である活性硫黄分子種に着目し、検討を行っていく予定である。マクロファージに関するエピゲノム研究は、新たな病態関連分子であるCD169の発現について明らかになったので、今後もCD169の発現を調節した際に、細菌貪食能や炎症性サイトカインの産生が変化するかについて検証する。現在、患者由来の肺胞マクロファージをFACSを用いて分離精製しているところである。今後、ヒストン蛋白のメチル化、アセチル化、ニトロ化を順次、確認するために、さらに人員を増員し研究の推進を図る予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Coexisting COPD in elderly asthma with fixed airflow limitation: assessment by DLco %predicted and HRCT. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamada T, Sugiura H, Takahashi T, Matsunaga K, Kimura K, Katsumata U, Ohta K, Ichinose M.
  • 雑誌名: J Asthma 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1080/02770903.2016.1247168.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Japanese guidelines for adult asthma 2017. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichinose M, Sugiura H, Nagase H, Yamaguchi M, Inoue H, Sagara H, Tamaoki J, Tohda Y, Munakata M, Yamauchi K, Ohta K; Japanese Society of Allergology.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.alit.2016.12.005.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tode N, Kikuchi T, Sakakibara T, Hirano T, Inoue A, Ohkouchi S, Tamada T, Okazaki T, Koarai A, Sugiura H, Niihori T, Aoki Y, Nakayama K, Matsumoto K, Matsubara Y, Yamamoto M, Watanabe A, Nukiwa T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13233.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sequential GM-CSF inhalation after whole lung lavage for pulmonary alveolar proteinosis: a report of five intractable cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Akasaka K, Ichiwata T, Hisata S, Iijima H, Takada T, Tsukada H, Nakayama H, Machiya J, Irokawa T, Ogawa H, Shibata Y, Ichinose M, Ebina M, Nukiwa T, Kurosawa H, Nakata K, Tazawa R.
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Successful osimertinib rechallenge in a patient with T790M mutant non-small cell lung cancer after osimertinib-induced interstitial lung disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi E, Inoue A, Ichinose M.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phase II study of modified carboplatin plus weekly nab-paclitaxel in elderly patients with non-small cell lung cancer: North Japan Lung Cancer Study Group Trial 1301. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi E, Inoue A, Ichinose M.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible role of Krüppel-like factor 5 in the remodeling of small airways and pulmonary vessels in chronic obstructive pulmonary disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Sugiura H, Hashimoto Y, Ichikawa T, Koarai A, Yamada M, Numakura T, Onodera K, Tanaka R, Sato K, Yanagisawa S, Okazaki T, Tamada T, Kikuchi T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12931-016-0322-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 27-hydroxycholesterol accelerates cellular senescence in human lung resident cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Sugiura H, Togo S, Koarai A, Abe K, Yamada M, Ichikawa T, Kikuchi T, Numakura T, Onodera K, Tanaka R, Sato K, Yanagisawa S, Okazaki T, Tamada T, Kikuchi T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 310 ページ: L1028-1041
  • DOI: 10.1152/ajplung.00351.2015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum extracellular vesicular miR-21-5p is a predictor of the prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makiguchi T, Yamada M, Yoshioka Y, Sugiura H, Koarai A, Chiba S, Fujino N, Tojo Y, Ota C, Kubo H, Kobayashi S, Yanai M, Shimura S, Ochiya T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12931-016-0427-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracellular ATP is involved in dsRNA-induced MUC5AC production via P2Y2R in human airway epithelium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shishikura Y, Koarai A, Aizawa H, Yamaya M, Sugiura H, Watanabe M, Hashimoto Y, Numakura T, Makiguti T, Abe K, Yamada M, Kikuchi T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 17 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two cases of pseudo-achalasia with lung cancer: Case report and short literature review. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Miyauchi E, Inoue A, Igusa R, Chiba S, Sakamoto K, Sugiura H, Kikuchi T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Respir Invest 巻: 54 ページ: 494-499
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2016.04.006.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prevention of COPD exacerbation by lysozyme: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi Y, Tatsumi K, Inoue H, Sakata Y, Shibata K, Miyagishi H, Marukawa Y, Ichinose M
  • 雑誌名: Int J of COPD 巻: 11 ページ: 831-838
  • DOI: 10.2147/COPD.S103105.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Continuing to confront COPD international patient survey: Ecomic impact of COPD in 12 countries. (2016)
  • 著者名/発表者名: Foo J, Landis SH, Maskell J, Oh YM, van der Molen T, Han MK, Mannino DM, Ichinose M, Punekar Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152618.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of the need for nitric oxide measurement in patients with respiratory diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichinose M
  • 雑誌名: Resp Investig 巻: 54 ページ: 137-138
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2016.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OX40 ligand newly expressed on bronchiolar progenitors mediates infection and further exacerbates pneumoria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Kikuchi T, Tode N, Santoso A, Yamada M, Mitsuhashi Y, Komatsu R, Kawabe T, Tanimoto T, Ishii N, Tanaka Y, Nishimura H, Nukiwa T, Watanabe A, Ichinose M
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 8 ページ: 422-436
  • DOI: 10.15252/emmm.201506154.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Health behaviors and their correlates among participants in the Continuing to Confront COPD International Patient Survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mullerova H, HLandis S, Aisanov Z, Davis KJ, Ichinose M, Mannino DM, Maskell J, Menezes AM, van der Molen T, Oh Y-M, Tabberer M.
  • 雑誌名: Int J of COPD 巻: 11 ページ: 881-890
  • DOI: 10.2147/COPD.S102280.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simultaneous development of sarcoidossis and cutaneous vasculitis in a patient with refractory crohn’s disease during infliximab therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Numakura T, Tamada T, Nara M, Muramatsu S, Murakami K, Kikuchi T, Kobayashi M, Muroi M, Okazaki T, Takagi S, Eishi Y, Ichinose M
  • 雑誌名: BMC Puulm Med. 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12890-016-0193-5.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Walking Pattern in COPD Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Sakamoto K, Minakata Y, Shiba S, Takeshi Nakamura T, Ichinose M, Tajima F.
  • 雑誌名: Rehabili Nurs 巻: 41 ページ: 211-217
  • DOI: 10.1002/rnj.209.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improving physical activity ensures the long-term survival of pneumonia patients in a super-aged society: A retrospective study in an acute-care hospital in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Okada S, Sugawara A, Tode N, Watanuki Z, Suzuki K, Ichinose M.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 238 ページ: 237-245
  • DOI: 10.1620/tjem.238.237.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammatory responses in the initiation of lung repair and regeneration: their role in stimulating lung resident stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Fujino N, Ichinose M
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 36 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 喘息予防・管理ガイドライン2015のポイント (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 日本薬剤師会雑誌 巻: 68 ページ: 13-27
• [雑誌論文] 喘息とＣＯＰＤのオーバーラップの診断と治療の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 新薬と臨床 巻: 65 ページ: 27-31
• [雑誌論文] 喘息予防・管理ガイドライン2015－GINA2015との比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 74 ページ: 1609-1614
• [雑誌論文] 発熱、多関節痛を伴った急性サルコイドーシスの1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小野寺克洋、玉田 勉、村松聡士、村上康司、奈良正之、小松理世、小林 誠、山田充啓、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 540-546
• [雑誌論文] ARDSを合併したChlamydophilia pneumoniae 感染症の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 突田容子、山田充啓、大江 崇、伊藤俊輔、小林 誠、玉井ときわ、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 2426-2431
• [雑誌論文] バイオマーカーによるCOPD治療の展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小荒井晃, 一ノ瀬正和
  • 雑誌名: The LUNG perspectives 巻: 24 ページ: 26-30
• [学会発表] Study design of vesuto;sutudy to evaluate the efficacy of tiotropium+olodaterol vs tiotropium on lung hyperinflation, exercise capacity, and physical activity in Japanese COPD patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichinose M, Minakata Y, Motegi T, Ueki J, Seki T, Anzai T, Takizawa A, Gronle L, Hirata K.
  • 学会等名: APSR2016
  • 発表場所: Bangkok,Thai
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] 酸化ストレスと喘息の重症化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
  • 年月日: 2016-06-18 – 2016-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] 喘息とCOPDのoverlap症候群(ACOS: asthma-COPD overlap syndrome) (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第113回日本内科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-16
  • 招待講演
• [学会発表] COPD軽症～中等度にLAMA/LABAの使用は？ Conの立場から (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-04-10 – 2016-04-10
  • 招待講演
• [学会発表] COPD治療 Update (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-04-09 – 2016-04-09
  • 招待講演
• [学会発表] COPD:病態理解から新規治療法開発へ (2016)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都(国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-04-08 – 2016-04-08
  • 招待講演
• [図書] Pharmacology and Therapeutics of Asthma and COPD (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamada T, Ichinose M
  • 総ページ数: 280(153-169)
  • 出版者: Springer International Publishing