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2016 年度 実績報告書

肺がんの髄膜がん腫症における分子標的薬耐性を克服する研究

研究課題

研究課題/領域番号 16H05308
研究機関金沢大学

研究代表者

矢野 聖二  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード髄膜がん種症 / 分子標的薬耐性
研究実績の概要

肺がんにおける髄膜がん腫症は、分子標的薬が一旦は奏効するが、高頻度に獲得耐性による病勢増悪の場となり患者のQOLを著しく低下させる重篤な病態である。髄膜がん腫症における分子標的薬耐性の分子機構は、これまで全く明らかにされていない。本研究では、独自に確立した髄膜がん腫症のin vivoイメージングモデルを用い、EGFR変異肺がんおよびEML4-ALK肺がんの髄膜がん腫症における分子標的薬の獲得耐性の分子機構を解明し、治療標的を同定するとともに、耐性克服に向けた治療法のproof of conceptを示すことを目的に検討を行い、本年度は下記の成果を挙げた。
EGFR変異肺がん細胞株PC-9,をSHOマウスの髄腔に移植したのち、ゲフィチニブを連日経口投与することで、髄膜がん腫症において獲得耐性となった細胞株PC-9/LMC-GRを樹立した。PC-9/LMC-GRは、MET受容体遺伝子コピー数増加によりMETのリン酸化が亢進し、ゲフィチニブに中等度耐性を示した。MET阻害薬を併用することでPC-9/LMC-GRのゲフィチニブ感受性を回復させることができた。
次に、in vivoで髄膜がん種症におけるゲフィチニブ耐性がMET阻害薬併用により解除できるか否かを検討した。PC-9を移植した髄膜がん種症マウスにゲフィチニブを連日投与し耐性を誘導した後、MET阻害薬(クリゾチニブ)による治療を上乗せすることにより髄膜がん種症は著明に改善した。以上より、in vivoにおいても髄膜がん種症におけるゲフィチニブ耐性をMET阻害薬併用により解除できることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

H28年度の研究計画のとおり成果をあげられたため。なお、上記の内容はMol Cancer Ther doi: 10.1158/1535-7163に掲載された。

今後の研究の推進方策

当初の研究計画に従い、EGFR変異肺がんの第3世代EGFR-TKI耐性髄膜がん腫症のモデルにおける耐性克服治療、ALK肺がんの髄膜がん腫症のin vivoイメージングモデル確立、ALK肺がんの髄膜がん腫症のモデルにおけるALK-TKI獲得耐性機構の解明の研究を推進する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] MET copy number gain is associated with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR- mutant lung cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Nanjo S, Arai S, Wang W, Takeuchi S, Yamada T, Hata A, Katakami N, Okada Y, Yano S.
    • 雑誌名

      Mol Cancer Ther

      巻: 16 ページ: 506-515

    • DOI

      10.1158/1535-7163.MCT-16-0522.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Amphiregulin triggered EGFR activation confers crizotinib-resistance in a mouse model with EML4-ALK cancer and its circumvention with EGFR inhibitors.2017

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi H, Takeuchi S, Fukuda K, Nakagawa T, Arai S, Yamada T, Yamaguchi H, Mukae H, Yano S.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 108 ページ: 53-60

    • DOI

      10.1111/cas.13111

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Nanjo S, Ebi H, Arai S, Takeuchi T, Yamada T, Mochizuki S, Okada Y, Nakada M, Murakami T, Yano S.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 7 ページ: 3847-3856

    • DOI

      10.18632/oncotarget.6758.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Met copy number gain associates with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR mutant lung cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      The 17th World Conference on Lung Cancer (WCLC 2016)
    • 発表場所
      Wienna
    • 年月日
      2016-12-05 – 2016-12-05
    • 国際学会
  • [学会発表] 肺がんの髄膜がん腫症とEGFR-TKI耐性.2016

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二, 新井祥子, 福田康二, 山田忠明, 竹内伸司, 南條成輝, 片上信之, 岡田保典.
    • 学会等名
      第25回日本がん転移学会学術集会総会
    • 発表場所
      米子市
    • 年月日
      2016-07-22 – 2016-07-22
    • 招待講演
  • [備考] 金沢大学附属病院がんセンター

    • URL

      http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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