肺がんの髄膜がん腫症における分子標的薬耐性を克服する研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05308
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 矢野 聖二 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 耐性変異 / 中枢神経系転移 / ALK阻害薬耐性 / NTRK1融合遺伝子陽性がん

研究実績の概要

髄膜がん腫症や脳転移などの中枢神経系(CNS)転移は肺がんの20～30%に発生し、頭痛や神経障害などを惹起して患者のQOLを著しく低下させる。EGFR変異肺がんやEML4-ALK肺がん(ALK肺がん)では、髄膜がん腫症や脳転移に分子標的薬が一旦は奏効するが、高頻度にCNS転移が耐性獲得による病勢増悪の場となることから、CNS転移は分子標的治療のsanctuary siteとよばれている。
今年度は、ALK肺がんの髄膜がん種症モデルを確立し、ALK阻害薬耐性を誘導し耐性株を樹立した。さらに耐性株がEGFRリガンド発現の上昇などにより耐性を獲得していること、EGFR阻害薬を併用することでALK阻害薬耐性を克服しうることを明らかにし、現在投稿準備中である。
また、肺がんや大腸がんを含む様々ながん種で検出されるNTRK1融合遺伝子異常を有するがん細胞株(KM12SM)を用い、脳転移モデルを作成した(Kita et al, Cancer Med 2017)。さらに、脳転移モデルにおいてTRK阻害薬（エントレクチニブ）耐性を誘導し、耐性株(KM12SM-ER)を樹立した。耐性株はNTRK1-G667C変異によりエントレクチニブ耐性を獲得していた。キナーゼ阻害薬ライブラリーを用いたスクリーニングでフォレチニブを耐性克服薬として抽出した。フォレチニブは、キナーゼ阻害プロファイルアッセイでTRK-A阻害活性を有し、ドッキングシミュレーションで野生型よりもG667C変異陽性のTRK-Aに親和性が高いことが示された。エントレクチニブが無効なKM12SM-ERの脳転移モデルにて、フォレチニブは脳転移抑制効果を示すことを見出した (Nishiyama et al, Clin Cancer Res 2018)。
以上のように、肺がんでも検出されるNTRK1融合遺伝子陽性がんの脳転移における分子標的薬耐性の分子機構を明らかにし、耐性克服薬の同定に成功した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

平成29および30年度に予定していたALK肺がんの髄膜がん種症モデルの確立とALK阻害薬耐性の解明を行うこと平成29年度内にほぼ終了するとともに、NTRK1融合遺伝子異常陽性がん細胞の脳転移における分子標的薬耐性の研究も実施できたため。

今後の研究の推進方策

①EGFR変異肺がんの第3世代EGFR-TKI耐性髄膜がん腫症のモデルにおける耐性克服治療
EGFR変異肺がん細胞株PC-9のin vivoイメージング髄膜がん腫症モデルにおける第3世代EGFR-TKIの耐性の分子機構を検討する。PC-9以外のEGFR変異肺がん株でも髄膜がん腫症モデルが確立された場合には、それらのモデルを用いて同様の検討を行う。
②ALK肺がんの髄膜がん腫症のモデルにおけるALK-TKI獲得耐性機構の解明
平成29年度に得た結果をもとに英語論文を執筆し発表を行う

研究成果

• [雑誌論文] Distinct dependencies on receptor tyrosine kinases in the regulation of MAPK signaling between BRAF V600E and non-V600E mutant lung cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37(13) ページ: 1775-1787
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0035-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibition enhances the antitumor activity of a MEK inhibitor in lung cancer cells harboring RAS mutations. Mol Cancer Ther 2018 17:17-25. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0146. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Amann JM, Tanimoto A, Taniguchi H, Shukuya T, Timmers C, Yano S, Shilo K, Carbone DP.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 ページ: 17-25
  • DOI: 10.1158/1535-7163.
  • 国際共著
• [雑誌論文] Foretinib overcomes entrectinib resistance associated with the NTRK1 G667C mutation in NTRK1 fusion-positive tumor cells in a brain metastasis model. (2018)
  • 著者名/発表者名: 22.Nishiyama A, Yamada T, Kita K, Wang R, Arai S, Fukuda K, Tanimoto A, Takeuchi S, Tange S, Tajima A, Furuya N, Kinoshita T, Yano S.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: [Epub ahead of print] ページ: in press
  • DOI: 10.1158/1078-0432.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MET copy number gain is associated with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR-mutant lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Arai S, Wang W, Takeuchi S, Yamada T, Hata A, Katakami N, Okada Y, Yano S.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 16 ページ: 506-15
  • DOI: 10.1158/1535-7163.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase 3 inhibition overcomes BIM deletion polymorphism-mediated osimertinib-resistance in EGFR-mutant lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Yamada T, Roca X, Ong ST, Yano S.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 23 ページ: 3139-49
  • DOI: 10.1158/1078-0432.
  • 査読あり
• [雑誌論文] n vitro and in vivo anti-tumor activity of alectinib in tumor cells with NCOA4-RET. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai S*, Kita K*, Tanimoto A, Takeuchi T, Fukuda K, Sato H, Yano S. *: equally contribution.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 73766-73
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17900.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podoplanin promotes progression of malignant pleural mesothelioma by regulating motility and focus formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Fukuda K, Yamada T, Arai S, Takagi S, Ishii G, Ochiai A, Iwakiri S, Itoi K, Uehara H, Nishihara H, Fujita N, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108(4) ページ: 696-703
  • DOI: 10.1111/cas.13190.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of MET inhibition on small-cell lung cancer cells showing aberrant activation of the hepatocyte growth factor/MET pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Yamada T, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Sakamoto S, Kawada M, Yamaguchi H, Mukae H, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108(7) ページ: 1378-85
  • DOI: 10.1111/cas.13268.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resistance mediated by alternative receptor tyrosine kinases in FGFR1-amplified lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Adachi Y, Watanabe K, Kita K, Kitai H, Kotani H, Sato Y, Inase N, Yano S, Ebi H.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38(11) ページ: 1063-72
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx091.
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo imaging xenograft models for the evaluation of anti-brain-tumor efficacy of targeted drugs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kita K*, Arai S*, Nishiyama A, Taniguchi H, Fukuda K, Wang R, Yamada T, Takeuchi S, Tange S, Tajima A, Nakada M, Yasumoto K, Motoo Y, Murakami T, Yano S. *: equally contribution
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 6(12) ページ: 2972-83
  • DOI: 10.1002/cam4.1255.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺がんの新規分子標的治療を開発するトランスレーショナルリサーチ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二.
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会
  • 招待講演
• [学会発表] 分子標的薬の獲得耐性と耐性克服治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二.
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] NTRK1遺伝子異常を有する大腸癌細胞株におけるTRK阻害薬Entrectinib耐性機構の解明とその克服. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山明宏,矢野聖二,他.
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会総会
• [学会発表] SSP基礎講座・もっと知りたい分子標的薬. (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Challenge to overcome targeted drug resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: 5.Kanazawa University Cancer Research Institute the 50th Anniversary International Symposium 2017.
• [備考] 金沢大学附属病院がんセンター・金沢大学がん進展制御研究所
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/