肺がん微小環境の新たな標的：線維細胞を基軸とした薬剤耐性克服と革新的治療への展開

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05309
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 西岡 安彦 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (70274199)
• 研究分担者: 後東 久嗣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (00437641) ; 西條 敦郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 特任助教 (00467812) ; 荻野 広和 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (20745294)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 線維細胞 / 肺がん / 血管新生 / がん幹細胞 / 免疫チェックポイント

研究実績の概要

平成29年度における研究計画に沿って３つの方向性で研究を進め、以下の成果を得た。
１．線維細胞の血管新生あるいは血管新生阻害薬耐性に対するバイオマーカーあるいは治療標的としての検討：(1)SCIDマウス皮下腫瘍モデルを用いて、ベバシズマブ投与中止後の線維細胞集積動態について検討した。その結果、ベバシズマブにより腫瘍内へ集積した線維細胞は、ベバシズマブ投与中止後数日の経過で減少しベースラインレベルに戻ることが明らかとなった。一方で、血管新生阻害効果は比較的持続することから、ベバシズマブ投与においては投与間隔の調整により耐性化誘導を防ぐことができる可能性が示唆された。(2)ベバシズマブ投与肺がん患者の末梢血中線維細胞の解析では、さらに症例を増やして検討を進めた結果、ほとんどの患者でベバシズマブ治療後に線維細胞数の増加を認めた。
２．線維細胞の免疫チェックポイント阻害薬のバイオマーカーあるいは治療標的としての検討：ヒト末梢血単球由来の線維細胞とアロCD8陽性T細胞との共培養を用いた検討から、線維細胞はCD8陽性T細胞の増殖刺激作用を有することが明らかとなった。同時に線維細胞の発現する膜表面抗原をフローサイトメトリー法にて検討した結果、線維細胞は多彩な共刺激分子を高発現していることが確認された。
３．線維細胞による肺がん細胞のがん幹細胞転化促進メカニズムの解明とその制御法の検討：昨年同定した線維細胞による肺がん細胞の幹細胞化促進因子であるCCL-18、オステオポンチン、plasminogen-activator inhibitor-1に共通のシグナル伝達分子であるAktの阻害薬を用いた検討から、ベバシズマブとAkt阻害薬の併用は線維細胞による肺がん細胞の幹細胞転化を抑制した。さらにSCIDマウスモデルを用いた検討から、ベバシズマブとAkt阻害薬の併用は肺がん細胞の腫瘍形成能を阻害した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

線維細胞の肺がん進展における役割を、１．血管新生、２．免疫チェックポイント、３．がん幹細胞の３つの角度から検討を進める研究計画となっている。そのため、それぞれの研究ごとに平成29年度の進歩状況を評価した。
１．血管新生については、肺がん組織および肺がん患者末梢血における臨床的検討は予定どおり進行している。さらにSCIDマウスモデルを用いた検討から、ベバシズマブ投与における線維細胞の集積と血管新生阻害作用のタイムコースが明らかになりつつある。
２．免疫チェックポイントの角度からの検討では、線維細胞によるCD8陽性T細胞活性化効果を発見した。線維細胞の新たな作用について検討が進んでいる。
３．肺がん幹細胞化促進作用については、そのメカニズムを同定し、これらの作用を阻害するベバシズマブとの新たな併用療法による抗腫瘍効果の増強を確認した。
以上から、研究計画はおおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

引き続き線維細胞の肺がん進展における役割を、１．血管新生、２．免疫チェックポイント、３．がん幹細胞の３つの角度から検討を進める。
１．線維細胞の血管新生あるいは血管新生阻害薬耐性に対するバイオマーカーあるいは治療標的としての検討：マウスモデルを用いてベバシズマブの投与スケジュールにおける検討をさらに進め、最適な投与スケジュールを見出す。
２．線維細胞の免疫チェックポイント阻害薬のバイオマーカーあるいは治療標的としての検討：線維細胞の新たな免疫増強作用を見出したことから、臨床試験で報告されているベバシズマブと免疫チェックポイント阻害薬の併用効果の作用メカニズムとしての視点から線維細胞の役割の解明を進める。同時に線維細胞を直接腫瘍内へ投与することにより免疫チェックポイント阻害薬の効果が増強するか否かについて検討する。
３．線維細胞による肺がん細胞のがん幹細胞転化促進メカニズムの解明とその制御法の検討：ヒト肺がん切除組織を用いて、線維細胞の集積と肺がん細胞のがん幹細胞マーカー発現の相関について検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Fibrocytes: A Novel Stromal Cells to Regulate Resistance to Anti-Angiogenic Therapy and Cancer Progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Nishioka Y
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 ページ: 75-92
  • DOI: 10.3390/ijms19010098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of tailored S-1 monotherapy with a 1-week interval after a 2-week dosing period in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Okano Y, Machida H, Hatakeyama N, Ogushi F, Haku T, Kanematsu T, Urata T, Kakiuchi S, Hanibuchi M, Sone S, Nishioka Y
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 56 ページ: 80-86
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived fibrocytes promote stem cell-like properties of lung cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saijo A, Goto H, Nakano M, Mitsuhashi A, Aono Y, Hanibuchi M, Ogawa H, Uehara H, Kondo K, Nishioka Y
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 421 ページ: 17-27
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and characterization of anti-glycopeptide monoclonal antibodies against human podoplanin using glycan-deficient cell lines generated by CRISPR/Cas9 and TALEN. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Nakamura T, Honma R, Ogasawara S, Fujii Y, Abe S, Takagi M, Harada H, Suzuki H, Nishioka Y, Kato Y
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 6 ページ: 382-396
  • DOI: 10.1002/cam4.954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiglycopeptide Mouse Monoclonal Antibody LpMab-21 Exerts Antitumor Activity Against Human Podoplanin Through Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity and Complement-Dependent Cytotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Kunita A, Fukayama M, Abe S, Nishioka Y, Uchida H, Tahara H, Yamada S, Yanaka M, Nakamura T, Saidoh N, Yoshida K, Fujii Y, Honma R, Takagi M, Ogasawara S, Murata T, Kaneko MK
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother 巻: 36 ページ: 20-24
  • DOI: 10.1089/mab.2016.0045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chimeric Anti-Human Podoplanin Antibody NZ-12 of Lambda Light Chain Exerts Higher Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity and Complement-Dependent Cytotoxicity Compared with NZ-8 of Kappa Light Chain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Abe S, Ogasawara S, Fujii Y, Yamada S, Murata T, Uchida H, Tahara H, Nishioka Y,Kato Y
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunothe 巻: 36 ページ: 25-29
  • DOI: 10.1089/mab.2016.0047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor activity of chLpMab-2, a human-mouse chimeric cancer-specific antihuman podoplanin antibody, via antibody-dependent cellular cytotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Yamada S, Nakamura T, Abe S, Nishioka Y, Kunita A, Fukayama M, Fujii Y, Ogasawara S, Kato Y
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 6 ページ: 768-777
  • DOI: 10.1002/cam4.1049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymidine catabolism as a metabolic strategy for cancer survival. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 ページ: 1313-1321
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] ChLpMab-23: Cancer-Specific Human-Mouse Chimeric Anti-Podoplanin Antibody Exhibits Antitumor Activity via Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Nakamura T, Kunita A, Fukayama M, Abe S, Nishioka Y, Yamada S, Yanaka M, Saidoh N, Yoshida K, Fujii Y, Ogasawara S, Kato Y
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother 巻: 36 ページ: 104-112
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0014
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管新生阻害薬耐性とfibrocyte (2017)
  • 著者名/発表者名: 後東久嗣, 三橋惇志, 西岡安彦
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 21 ページ: 4-7
• [雑誌論文] 線維細胞による肺がんに対する血管新生阻害薬の耐性メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 後東久嗣, 西岡安彦
  • 雑誌名: 最新醫学 巻: 72 ページ: 132-137
• [雑誌論文] 血管新生阻害薬耐性のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 後東久嗣, 西岡安彦
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 75 ページ: 1039-1043
• [雑誌論文] 肺癌における標準治療としての免疫チェックポイント阻害薬 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大塚憲司, 西岡安彦
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 44 ページ: 655-660
• [雑誌論文] ポドプラニンを標的とした悪性胸膜中皮腫に対する新規抗体医薬開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西岡安彦, 阿部真治
  • 雑誌名: 生化学 巻: 89 ページ: 564-567
• [雑誌論文] がん転移の臨床研究の歴史と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荻野広和, 西岡安彦
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 75 ページ: 15-20
• [学会発表] Mechanism of acquired resistance to anti-angiogenic therapy mediated by fibrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisatsugu Goto, Atsushi Mitsuhashi, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: The 22nd Congress of Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phase II study of S-1 with patient-reported outcome evaluation in elderly patients with previously untreated advanced non-small cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Ogino, Hisatsugu Goto, Yoshio Okano, Hisanori Machida, Nobuo Hatakeyama, Fumitaka Ogushi, Takashi Haku, Takanori Kanematsu, Tomoyuki Urata, Soji Kakiuchi, Masaki Hanibuchi, Saburo Sone, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: ERS International Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Bone Marrow-Derived Fibrocytes Promote Stem Cell-Like Properties of Lung Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Saijo, Hisatsugu Goto, Mayuri Nakano, Atsushi Mitsuhashi, Hirokazu Ogino, Makoto Tobiume, Kenji Otsuka, Hiroto Yoneda, Masaki Hanibuchi, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: ATS 2017 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Fibrocytes as a Possible Cellular Biomarker for Anti-Angiogenic Therapy in Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisatsugu Goto, Atsushi Mitsuhashi, Atsuro Saijo, Hirokazu Ogino, Kenji Otsuka, Makoto Tobiume, Hiroto Yoneda, Masaki Hanibuchi, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: ATS 2017 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] がん免疫療法の基礎と臨床～最近の話題～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 西岡安彦
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対する抗血管新生療法の可能性と耐性機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後東久嗣，西岡安彦
  • 学会等名: 第24回石綿・中皮腫研究会
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対するポドプラニンを標的とした抗体療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部真治，加藤幸成，西岡安彦
  • 学会等名: 第24回石綿・中皮腫研究会
• [学会発表] 線維細胞(fibrocyte)を標的としたがん転移・進展メカニズムの解明と血管新生阻害薬耐性克服の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 後東久嗣，三橋惇志，西條敦郎，埴淵昌毅，西岡安彦
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄由来線維細胞(fibrocyte)は肺癌のがん幹細胞様特性を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 西條敦郎，後東久嗣，荻野広和，軒原浩，西岡安彦
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Clinical efficacy of bevacizumab for non-squamous non-small cell lung cancer patients with malignant pleural effusion. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西條敦郎，荻野広和，大塚憲司，手塚敏史，後東久嗣，埴淵昌毅，西岡安彦
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] がん幹細胞化の誘導を介したfibrocyteの肺がん進展・転移促進メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 後東久嗣，西條敦郎，中野万有里，飛梅亮，大塚憲司，米田浩人，埴淵昌毅，西岡安彦
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫同所移植マウスモデルに対する新規マウス抗ポドプラニン抗体LpMab-21による抗腫瘍効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 和泉俊尋，阿部真治，荻野広和，後東久嗣，埴淵昌毅，加藤幸成，西岡安彦
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的学会学術集会
• [学会発表] 肺がん骨転移におけるRANKL標的治療の限界と可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山子泰斗，後東久嗣，西條敦郎，埴淵昌毅，西岡安彦
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的学会学術集会
• [学会発表] 肺癌・悪性胸膜中皮腫に対する抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体と化学療法の併用効果の基礎的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大塚憲司，埴淵昌毅，後東久嗣，西岡安彦．
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的学会学術集会
• [学会発表] Bone marrow-derived fibrocytes promote stem cell-like properties of lung cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Saijo, Hisatsugu Goto, Mayuri Nakano, Atsushi Mitsuhashi, Hirokazu Ogino, Makoto Tobiume, Kenji Otsuka, Hiroto Yoneda, Masaki Hanibuchi, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会