蛋白分解系によるWNKシグナル調節機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05314
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (90510355)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: WNKキナーゼ / 塩分感受性 / メトホルミン / 骨格筋 / 偽性低アルドステロン症２型 / PKA / AMPK

研究実績の概要

偽性低アルドステロン症II型(PHAII)という遺伝性高血圧性疾患の原因遺伝子として報告されたWNKキナーゼは、腎臓において塩分出納の主たる制御機構の中心分子となり、電解質や血圧を生理的に調節していることを我々は発見しており、本研究課題では、PHAIIの病態解明だけでなく、血管、脂肪分化、筋組織分化などの全身臓器における機能を明らかにした。これらは、水電解質を高血圧や肥満などのメタボリックシンドロームや筋萎縮(サルコペニア)などの一般疾患につなげるという意味で重要な研究と考えられた。
具体的には、PHAⅡではKLHL3の発現量低下が起こることを、病態モデルノックインマウスを作成し証明した。(Clin Exp Nephrol. 2018 )。また、糖尿病治療薬であるメトホルミンが、腎遠位尿細管のNa-Cl共輸送体(NCC)のリン酸化を抑制し塩分排泄を増加させることを明らかにした(Metabolism. 2018)。血圧制御因子WNK1キナーゼが,骨格筋においてはFOXO4の転写活性を調節し骨格筋肥大を制御することを発見した。このWNK1-FOXO4シグナルの機能低下がCKDによるサルコペニアの一機序である可能性も示した(Sci Rep. 2018)。
さらにProtein Kinase A (PKA) と PKAのアンカータンパクであるAKAPsとの結合を阻害する低分子化合物FMP-API-1は、腎臓集合管のAQP2水チャネルを強力に活性化した(Nat Commun. 2018)。CKDによって蓄積される尿毒素などが腎臓や心臓、骨格筋などにおいてAMPKの機能低下をもたらし、さらなるエネルギー状態不良を生み出すという負のサイクルを解明し、AMPKのエネルギーセンサー機能を介さない直接活性化薬などがCKDの新規治療薬になる可能性を明らかにした(Kidney Int. 2019)。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genotype-Clinical Correlations in Polycystic Kidney Disease with No Apparent Family History (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekine Akinari、Fujimaru Takuya、Hoshino Junichi、Suwabe Tatsuya、Oguro Masahiko、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Sumida Keiichi、Hiramatsu Rikako、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: American Journal of Nephrology 巻: 49 ページ: 233～240
  • DOI: 10.1159/000497444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure to sense energy depletion may be a novel therapeutic target in chronic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Hiroaki、Sasaki Emi、Nomura Naohiro、Mori Takayasu、Minamishima Yoji Andrew、Yoshizaki Yuki、Takahashi Naohiro、Furusho Taisuke、Arai Yohei、Mandai Shintaro、Yamashita Takahiro、Ando Fumiaki、Maejima Yasuhiro、Isobe Kiyoshi、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 95 ページ: 123～137
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] WNK1 regulates skeletal muscle cell hypertrophy by modulating the nuclear localization and transcriptional activity of FOXO4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mandai Shintaro、Mori Takayasu、Nomura Naohiro、Furusho Taisuke、Arai Yohei、Kikuchi Hiroaki、Sasaki Emi、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 9101
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27414-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased KLHL3 expression is involved in the pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II caused by cullin 3 mutation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sayaka、Araki Yuya、Mori Takayasu、Sasaki Emi、Kasagi Yuri、Isobe Kiyoshi、Susa Koichiro、Inoue Yuichi、Bomont Pascale、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 22 ページ: 1251～1257
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1593-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Fumiaki、Mori Shuichi、Yui Naofumi、Morimoto Tetsuji、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Sasaki Sei、Kondo Yoshiaki、Kagechika Hiroyuki、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 1411
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03771-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney enlargement and multiple liver cyst formation implicate mutations in PKD1/2 in adult sporadic polycystic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T.、Mori T.、Sekine A.、Mandai S.、Chiga M.、Kikuchi H.、Ando F.、Mori Y.、Nomura N.、Iimori S.、Naito S.、Okado T.、Rai T.、Hoshino J.、Ubara Y.、Uchida S.、Sohara E.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 125～131
  • DOI: 10.1111/cge.13249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin increases urinary sodium excretion by reducing phosphorylation of the sodium-chloride cotransporter (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Hiroko、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Isobe Kiyoshi、Kikuchi Hiroaki、Yamamoto Kouhei、Fujimaru Takuya、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 85 ページ: 23～31
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.009
  • 査読あり
• [学会発表] 多発性嚢胞腎診療の新しい展望~ゲノムから薬剤治療まで~. (2018)
  • 著者名/発表者名: 蘇原 映誠
  • 学会等名: 第 48 回日本腎臓学会東部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] WNK シグナルが明らかにした塩分感受性高血圧のメカニズム. (2018)
  • 著者名/発表者名: 蘇原 映誠
  • 学会等名: 第 54 回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノムから解くADPKD: 嚢胞性腎疾患の網羅的遺伝子解析システムの開発と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蘇原 映誠, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 内田 信一.
  • 学会等名: 第 61 回日本腎臓学会学術総会.
  • 招待講演
• [学会発表] AKAPs-PKA Disruptors Robustly Increase AQP2 Activity Independently of Vasopressin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando F, Yui N, Nomura N, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] WNK1 suppresses LPS-induced cytokine production in macrophage (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Sohara E, Asano K, Tanaka M, Nomura N, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic Background of Adults with Suspected Ciliopathy on Renal Biopsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T, Mori T, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Mori Y, Susa K, Isobe K, Iimori S, Nomura N, Naito S, Okado T, Rai T, Nagatsuji K, Nagahama K, Mishima E, Mochizuki T, Sekine A, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] WNK1-SPAK-NCC signaling cascade is involved in salt sensitive hypertension induced by aristolochic acid nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Sohara E, Mandai S, Kikuchi H, Ando F, Zeniya M, Mori T, Nomura N, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Metformin has natriuretic effects through reduction of the sodium-chrolide cotransporter phosphorylation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Nomura N, Shoda W, Isobe K, Kikuchi H, Yamamoto K, Fujimaru T, Ando F, Mori T, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Generation and Analysis of KLHL2 Knockout Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasagi Y, Takahashi D, Aida T, Nishida H, Nomura N, Zeniya M, Mori T, Sasaki E, Ando F, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Amelioration of Renal Fibrosis and Tubulointerstitial Damage in Fat-1 Transgenic CKD Mice by Compensation of Decreased Omega-3 Fatty Acids in the Kidney. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Kikuchi H, Ishihara T, Arita M, Furusho T, Ando F, Mori T, Isobe K, Susa K, Nomura N, Rai T, Uchida S, Sohara E
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Decreased protein level of KLHL3 is involved in PHAII caused by CUL3 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Araki Y, Mori T, Sasaki E, Kasagi Y, Isobe K, Susa K, Inoue Y, Rai T, Uchida S，Sohara E.
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018
  • 国際学会