研究課題
慢性腎臓病患者に合併する非感染性疾患(Non-Communicable Disease; NCDs)は、健康寿命を短縮させるため個人及び社会の大きな問題である。それゆえ、その発症機序を解明して治療法を開発することは急務である。本研究計画では、慢性腎臓病で増加する(プロ)レニン受容体[(P)RR]の可溶性部分に着目し、NCDsにおける病態生理学的意義を解明して有効かつ安全な新規標的療法を確立することを目的とする。可溶性(P)RRに相当する(P)RR細胞外ドメインは、プロレニンやピルビン酸脱水素酵素に結合する部位を含むため、組織レニン‐アンジオテンシン系や糖代謝依存性活性酸素種を介してNCDs発症に関与する可能性が考えられる。一方、可溶性(P)RR を標的とする治療は、(P)RR細胞内ドメインが関与するオートファジーやWntシグナルには影響を及ぼさないため安全性に優れると考えられる。そこで、平成30年度においては、可溶性(P)RR過剰発現マウスをプロレニン過剰発現マウスと交配させ、可溶性(P)RRのリガンドであるプロレニンを外因性に増加させた可溶性(P)RR過剰発現マウス[Prorenin/s(P)RR-dTG]の作成に成功した。このマウスにおいては、テレメトリー法による血圧測定において、野生型マウスとの比較で血圧に有意な差は無いものの、経時的に尿蛋白が発現し増悪することを確認した。現在、腎組織における変化の状態と腎障害が発症し進展する細胞内メカニズムの機序を検討中である。また今後、(P)RR細胞外ドメインへのプロレニン結合を阻害するハンドル領域ペプチド(HRP)を持続投与して(P)RRによる組織レニン‐アンジオテンシン系（RAS)抑制が、本マウスの腎障害に及ぼす影響を検討することによって、(P)RRが有する多機能のうち組織RAS依存性メカニズムの関与度を検証する予定である。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nature Reviews Nephrology
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