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2018 年度 実績報告書

HAMの病態形成におけるエピゲノム異常の統合的解析と新規制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16H05323
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

山野 嘉久  聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (80445882)

研究分担者 山岸 誠  東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任講師 (90625261)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード神経病態免疫学 / HTLV-1 / HAM / エピジェネティクス / エピゲノム操作
研究実績の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1)関連脊髄症(HAM)は、HTLV-1感染細胞に起因する脊髄の慢性炎症性疾患であり、感染細胞の詳細な解析はHAM発症機構の理解及びその制御に必須である。HAMではHTLV-1感染細胞が増加しており、その量は発症リスクや予後と相関することが知られていた。そのため我々はHAMのHTLV-1感染細胞に着目して研究を進め、HAMの感染細胞がIFN-γを過剰産生するTh1様の特徴を有し炎症反応を促進していることを示し(J Exp Med 2004, J Clin Invest 2005, PLoS One 2009, Brain 2013)、さらにTh1様細胞への形質転換機構の一端として、HTLV-1機能遺伝子taxがTh1への分化を制御するマスター転写因子T-betの発現を促進することを明らかにした(J Clin Invest 2014)。しかしながら一方で、我々はHAM感染細胞おけるHTLV-1 taxの発現レベルが極めて低いことを報告しており(Blood 2002)、「HAM感染細胞ではtaxの影響が異常形質の形成に色濃く反映されているにもかかわらずtax発現が低い」という学術的矛盾を感じていた。そこでこの矛盾を埋める理由として、HAMではtaxによりTh1様細胞へと変化した形質がエピゲノム異常によって固定化し、次世代の細胞に引き継がれているのではと考え、本研究では、この異常形質を獲得する過程におけるヒストンメチル化修飾の影響について解析し、その結果、HAM感染細胞では様々な遺伝子がヒストンメチル化修飾を受けており、その要因の一つとしてヒストン(H3K27)メチル化酵素であるEZH2の発現亢進を突き止めた。このようにHAM感染細胞におけるエピゲノムの状態を解析することは、HAMの新たな病態形成機構の解明につながると期待される。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (44件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 11件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 4件、 招待講演 10件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Risk of Human T-cell Leukemia Virus Type 1 Infection in Kidney Transplantation.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi J, Yamano Y, Yuzawa K.
    • 雑誌名

      N Engl J Med

      巻: 380(3) ページ: 296-298

    • DOI

      10.1056/NEJMc1809779

  • [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症(HAM)に対する新規治療法.2019

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 雑誌名

      Annual Review 神経

      巻: 2019 ページ: 149-154

  • [雑誌論文] Correlation of two distinct metastasis-associated proteins, MTA1 and S100A4, in angiogenesis for promoting tumor growth.2019

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa M, Osaki M, Yamagishi M, Onuma K, Ito H, Okada F, Endo H.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1038/s41388-019-0748-z.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The clinical impact of human T-lymphotrophic virus type 1 (HTLV-1) infection on the development of adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL) or HTLV-1&8211;associated myelopathy (HAM) / atypical HAM after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) and renal transplantation: 11 years of experience.2018

    • 著者名/発表者名
      Kawano N, Yoshida S, Kawano S, Kuriyama T, Tahara Y, Toyofuku A, Manabe T, Doi A, Terasaka S, Yamashita K, Ueda Y, Ochiai H, Marutsuka K, Yamano Y, Shimoda K, Kikuchi I.
    • 雑誌名

      J Clin Exp Hematop

      巻: 58(3) ページ: 107-121

    • DOI

      10.3960/jslrt.18011

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Proposal of Classification Criteria for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity.2018

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Yagishita N, Tamaki K, Inoue E, Hasegawa D, Nagasaka M, Suzuki H, Araya N,Coler-Reilly AL, Hasegawa Y, Tsuboi Y, Takata A, Yamano Y.
    • 雑誌名

      Front Microbiol

      巻: 9 ページ: 1651

    • DOI

      10.3389/fmicb.2018.01651

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in adult T-cell leukemia-lymphoma patients following allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplantation.2018

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Jimbo K, Ogawa M, Ochi K, Makiyama J, Kawamata T, Yokoyama K, Tanaka T, Inamoto Y, Yamano Y, Fukuda T, Uchimaru K, Imai Y, Tojo A.
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplantation

      巻: 53 ページ: 1470-1473

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41409-018-0202-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of reference material with assigned value for human T-cell leukemia virus type 1 quantitative PCR in Japan.2018

    • 著者名/発表者名
      Kuramitsu M, Okuma K, Nakashima M, Sato T, Sasaki D, Hasegawa H, Umeki K, Kubota R, Sasada K, Sobata R, Matsumoto C, Kaneko N, Tezuka K, Matsuoka S, Utsunomiya A, Koh KR, Ogata M, Ishitsuka K, Taki M, Nosaka K, Uchimaru K, Iwanaga M, Sagara Y, Yamano Y, Okayama A, Miura K, Satake M, Saito S, Watanabe T, Hamaguchi I.
    • 雑誌名

      Microbiol Immunol

      巻: 62(10) ページ: 673-676

    • DOI

      10.1111/1348-0421.12644

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting human T‐lymphotropic virus type 1‐infected cells with an anti‐C‐C chemokine receptor 4 antibody in T‐lymphotropic virus type 1‐associated myelopathy.2018

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Yamano Y.
    • 雑誌名

      Clin Exp Neuroimmunol

      巻: 9(3) ページ: 153-154

    • DOI

      10.1111/cen3.12467

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 希少難病HAMの患者レジストリを活用した治療薬開発への取り組みと展望.2018

    • 著者名/発表者名
      八木下尚子, 山野嘉久.
    • 雑誌名

      Jpn Pharmacol Ther(薬理と治療)

      巻: 46(7) ページ: 1113-1116

  • [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症(HAM)の病態・診断・治療.2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久, 山内淳司, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄.
    • 雑誌名

      神経内科

      巻: 89(3) ページ: 297-303

  • [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症.2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 雑誌名

      感染症

      巻: 48(6) ページ: 25-28

  • [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症―病態解明と治療の最新情報 はじめに.2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 267(10) ページ: 735

  • [雑誌論文] HTLV-1-Mediated Epigenetic Pathway to Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi M, Fujikawa D, Watanabe T, Uchimaru K.
    • 雑誌名

      Front Microbiol

      巻: 24(9) ページ: 1686

    • DOI

      10.3389/fmicb.2018.01686.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HIV LTR-driven antisense RNA by itself has regulatory function and may curtail virus reactivation from latency.2018

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi-Ishihara M, Terahara K, Martinez JP, Yamagishi M, Iwabuchi R, Brander C, Ato M, Watanabe T, Meyerhans A, Tsunetsugu-Yokota Y.
    • 雑誌名

      Front. Microbiol

      巻: 25(9) ページ: 1066

    • DOI

      10.3389/fmicb.2018.01066.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 悪性リンパ腫におけるEZH1/EZH2依存性エピゲノム異常と創薬2018

    • 著者名/発表者名
      山岸誠
    • 雑誌名

      血液内科

      巻: 78(1) ページ: 87-92

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HTLV-1感染細胞におけるゲノム・エピゲノム異常2018

    • 著者名/発表者名
      山岸誠
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 267(10) ページ: 771-775

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 成人T細胞白血病・リンパ腫のエピゲノム異常と新規EZH1/2阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      山岸誠
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 59(4) ページ: 432-438

    • 査読あり
  • [学会発表] 神経難病HTLV-1関連脊髄症(HAM)の患者が支える研究と創薬.2019

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Treatment of HAM/TSP.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamano Y.
    • 学会等名
      IRVA Tokyo Conference 2018 & International Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Recent progress of therapeutic strategy for HTLV-1-associated myelopathy (HAM/TSP).2018

    • 著者名/発表者名
      Yamano Y.
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Neuroimmunology (ISNI 2018)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Current situation of patient centered medicines development in Japan.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamano Y.
    • 学会等名
      The 19th International Conference on Pharmaceutical Medicine (ICPM2018)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Anti-C-C chemokine receptor 4 monoclonal antibody therapy in human T-lymphotropic virus type 1-associated myelopathy (HAM/TSP).2018

    • 著者名/発表者名
      Yamano Y.
    • 学会等名
      11th Pan-Asian Committee on Treatment and Research in Multiple Sclerosis (PACTRIMS CONGRESS 2018)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 患者レジストリが支えるHTLV-1関連脊髄症(HAM)研究の最近の進歩Recent Progress in the research for HTLV-1-associated Myelopathy (HAM) brought by patient registry.2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 学会等名
      第59回日本神経学会学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 希少難病HAMに対する新規治療薬の開発.2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 学会等名
      第75回聖マリアンナ医科大学医学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] HAMの病態に基づく治療薬開発.2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 学会等名
      第5回日本HTLV-1学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] HAM患者に対する抗CCR4抗体製剤(モガムリズマブ)の安全性と有効性.2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、井上永介、古田梨愛、渡邉俊樹、内丸薫、松岡雅雄、松本直樹、長谷川泰弘、山野嘉久.
    • 学会等名
      第5回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HAM患者レジストリ「HAMねっと」の運営.2018

    • 著者名/発表者名
      八木下尚子、高橋克典、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
    • 学会等名
      第5回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] 腎移植におけるHTLV-1感染症の危険性.2018

    • 著者名/発表者名
      山内淳司、山野嘉久、佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、松岡雅雄、市丸直嗣、錦戸雅春、柴垣有吾、杉谷 篤、中村信之、三重野牧子、湯沢賢治.
    • 学会等名
      第5回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HAMにおける分子標的療法.2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 学会等名
      第30回日本神経免疫学会
    • 招待講演
  • [学会発表] HTLV-1関連脊髄症に対する抗CCR4抗体製剤(モガムリズマブ)の医師主導治験.2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、井上永介、古田梨愛、渡邉俊樹、内丸薫、松岡雅雄、松本直樹、長谷川泰弘、山野嘉久.
    • 学会等名
      第30回日本神経免疫学会
  • [学会発表] 希少疾患HAMに対する患者レジストリの活用.2018

    • 著者名/発表者名
      八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
    • 学会等名
      第30回日本神経免疫学会
  • [学会発表] 腎移植後HTLV-1関連疾患の発症に関する全国調査.2018

    • 著者名/発表者名
      山内淳司、山野嘉久、佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、松岡雅雄、市丸直嗣、錦戸雅春、柴垣有吾、杉谷 篤、中村信之、三重野牧子、湯沢賢治.
    • 学会等名
      第30回日本神経免疫学会
  • [学会発表] 医師主導治験の実際~希少難病HAMを例に~2018

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久.
    • 学会等名
      日本線維筋痛症学会第10回学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] HTLV-1陽性臓器移植患者レジストリの構築.2018

    • 著者名/発表者名
      山内淳司、山野嘉久、佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、松岡雅雄、市丸直嗣、錦戸雅春、柴垣有吾、杉谷 篤、中村信之、三重野牧子、湯沢賢治.
    • 学会等名
      第54回日本移植学会
  • [学会発表] HAM治療薬としての抗CCR4抗体製剤(モガムリズマブ).2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、井上永介、古田梨愛、渡邉俊樹、内丸薫、松岡雅雄、松本直樹、長谷川泰弘、山野嘉久.
    • 学会等名
      第23回日本神経感染症学会総会・学術大会
  • [学会発表] 腎移植患者のHTLV-1関連疾患発症に関する全国調査.2018

    • 著者名/発表者名
      山内淳司、山野嘉久、佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、松岡雅雄、市丸直嗣、錦戸雅春、柴垣有吾、杉谷 篤、中村信之、三重野牧子、湯沢賢治.
    • 学会等名
      第23回日本神経感染症学会総会・学術大会
  • [学会発表] ウイルスと宿主を標的としたクリニカルシーケンス技術の開発2018

    • 著者名/発表者名
      山岸誠
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 悪性リンパ腫における EZH1/EZH2依存的なエピゲノム異常と創薬2018

    • 著者名/発表者名
      山岸誠
    • 学会等名
      第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] Development of an epigenetic drug against ATL.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi M.
    • 学会等名
      IRVA Tokyo Conference 2018 & International Symposium
  • [学会発表] Functional importance of JAK-STAT pathways in HTLV-1 infected cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Ishizaki I, Yamagishi M, Shiga H, Utsunomiya A, Tanaka Y, Watanabe T, Uchimaru K.
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ATL及びHAM発症に至る遺伝子発現異常の推移と運命制御メカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      山岸誠、新谷奈津美、石崎伊純、小林誠一郎、牧山純也、佐藤知雄、八木下尚子、宇都宮與、中村龍文、田中勇悦、渡邉俊樹、山野嘉久、内丸薫
    • 学会等名
      第5回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HTLV-1関連疾患の発症メカニズムにおけるJAK-STAT経路の機能的意義の検討2018

    • 著者名/発表者名
      石崎伊純、山岸誠、志賀遥菜、新谷奈津美、宇都宮與、中村龍文、田中勇悦、山野嘉久、渡邉俊樹、内丸薫
    • 学会等名
      第5回日本HTLV-1学会学術集会
  • [備考] 聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター

    • URL

      http://nanchiken.jp/

  • [産業財産権] HTLV-1関連脊髄症(HAM)治療又は予防剤2018

    • 発明者名
      内丸薫,山岸誠,石崎伊純,山野嘉久
    • 権利者名
      内丸薫,山岸誠,石崎伊純,山野嘉久
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2018-135925

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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