変性型認知症の各種蓄積タンパクイメージングによる病態研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05324
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 樋口 真人 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, チームリーダー(定常) (10373359)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 神経科学 / 認知症 / 薬理学

研究実績の概要

1) αシヌクレイン・TDP-43病変を可視化するPET薬剤検索
代表者らが開発したタウPET薬剤PBB3が、結合性は低いながらαシヌクレイン病変に結合し、病変密度が高い患者ではPETで病変を画像化しうることを明らかにした（Mov Disord 2017）。脳切片の蛍光染色評価でαシヌクレイン病変への結合性が確認されたPBB3類似物質3化合物の誘導体を、新規に8種類程度作製し、蛍光染色および脳ホモジェネート結合試験で評価したところ、結合性が元の3化合物を上回る化合物が3種類見出された。また、蛍光染色でTDP-43病変への結合性が確認された2化合物の誘導体を、新規に8種類程度作製し、蛍光染色で評価したところ、結合性が元の2化合物を上回る化合物が2種類見出された。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
(a) アミロイドPET薬剤の評価：各種アミロイドPET薬剤および新規化合物がいかなるタイプのアミロイド病変に結合するかを、蛍光染色ならびにオートラジオグラフィーにより評価した。その結果、神経変性に密接に関わる古典的老人斑に選択的に結合する化合物と、びまん性老人斑にも結合する化合物が存在することが明らかになった。
(b) タウ病変PET薬剤の評価：臨床でタウPET薬剤として用いられているPBB3と AV-1451の結合性の違いを、蛍光染色・オートラジオグラフィー・脳ホモジェネート結合試験で明らかにした（Brain 2017）。18Fで標識された新規薬剤AM-PBB3およびPM-PBB3が、PBB3を上回る結合性で非アルツハイマー病タウ疾患のタウ病変に結合することを確認した。また、PM-PBB3はPBB3に比べて、より重合度の低いタウ病変も検出しうることが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1) αシヌクレイン・TDP-43病変を可視化するPET薬剤検索
αシヌクレイン病変が高密度で蓄積した患者ではPBB3-PETにより病変を検出できることが分かり、親和性がPBB3をどの程度上回れば大変の患者でPETにより病変を画像化できるかの見通しが明らかになった。これは当初の計画以上の進捗といえる。αシヌクレイン病変PET薬剤の開発も、計画通り順調に進んでいる。TDP-43病変PET薬剤開発も、結合性・選択性の高い基本骨格が同定され、予定通りに進行している。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
化合物がいかなるタイプのアミロイドないしはタウ病変を検出するのかが示されたことより、各化合物の意義も明らかになり、開発と評価が順調に進展している。新規化合物AM-PBB3およびPM-PBB3が元のPBB3を上回る特性を示したことは、当初の計画以上の進捗といえる。

今後の研究の推進方策

1) αシヌクレイン・TDP-43病変を可視化するPET薬剤検索
αシヌクレイン病変のモデル動物を用いて、PETおよびインビボ二光子レーザー顕微鏡により、化合物の詳細な特性評価を進められると見込まれる。特に二光子レーザー顕微鏡解析を実施することで、神経炎症や神経変性に密接に関わるタイプのαシヌクレイン病変を、化合物が検出しうるのかどうかが検討可能になる。TDP-43病変のPET薬剤開発に関しては、現時点で有用性の高いモデル動物は存在しないので、正常動物のPETにより薬剤の動態を評価し、良好な結果が得られたら早期にヒトでPET評価を実施する方針である。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
アルツハイマー病の病理形成過程における、アミロイドとタウの蓄積の相互作用を、PETにより明らかにできるよう評価を進める。PBB3とPM-PBB3を組み合わせて使うことで、タウ病変モデルマウスのインビボ二光子レーザー顕微鏡により、いかなる重合度のタウ病変が神経変性や神経炎症を強く惹起するのかを調べられると見込まれる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pennsylvania/Mayo Clinic/NIH(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Pennsylvania/Mayo Clinic/NIH
• [国際共同研究] University of British Columbia(Canada)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of British Columbia
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(Sweden)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institutet
• [国際共同研究] University of Ulm(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Ulm
• [雑誌論文] Association between Aβ and tau accumulations and their influence on clinical features in aging and Alzheimer’s disease spectrum brains: A [11C]PBB3-PET study (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Shimada, Soichiro Kitamura, Hitoshi Shinoto, Hironobu Endo, Fumitoshi Niwa, Shigeki Hirano, Ming-Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi, Yasuyuki Kimura, Satoshi Kuwabara
  • 雑誌名: Alzheimers & Dementia 巻: 6 ページ: 11 - 20
  • DOI: 10.1016/j.dadm.2016.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propagation of pathological α-synuclein in marmoset brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Aki Shimozawa, Maiko Ono, Daisuke Takahara, Airi Tarutani, Sei Imura, Masami Masuda-Suzukake, Makoto Higuchi, Kazuhiko Yanai, Shin-ichi Hisanaga, Masato Hasegawa
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 5 ページ: 12 - 14
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0413-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct binding of PET ligands PBB3 and AV-1451 to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: Maiko Ono, Naruhiko Sahara, Katsushi Kumata, Bin Ji, Ruiqing Ni, Shunsuke Koga, Dennis W Dickson, John Q Trojanowski, Virginia M-Y Lee, Mari Yoshida, Isao Hozumi, Yasumasa Yoshiyama, John C van Swieten, Agneta Nordberg, Tetsuya Suhara, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi
  • 雑誌名: Brain 巻: 140 ページ: 764 - 780
  • DOI: 10.1093/brain/aww339
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Measurement of psychological state changes at low dopamine transporter occupancy following a clinical dose of mazindol (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Kimura, Jun Maeda, Makiko Yamada, Keisuke Takahata, Keita Yokokawa, Yoko Ikoma, Chie Seki, Hiroshi Ito, Makoto Higuchi, Tetsuya Suhara
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 234 ページ: 323 - 328
  • DOI: 10.1007/s00213-016-4464-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multimodal imaging for DREADD-expressing neurons in living brain and their application to implantation of iPSC-derived neural progenitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Bin Ji, Hiroyuki Kaneko, Takafumi Minamimoto, Haruhisa Inoue, Hiroki Takeuchi, Katsushi Kumata, Ming-Rong Zhang, Ichio Aoki, Chie Seki, Maiko Ono, Masaki Tokunaga, Satoshi Tsukamoto, Koji Tanabe, Ryong-Moon Shin, Takeharu Minamihisamatsu, Seiji Kito, Barry J. Richmond, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 36 ページ: 11544 - 11558
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1279-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcium dysregulation contributes to neurodegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Imamura, Naruhiko Sahara, Nicholas M Kanaan, Kayoko Tsukita, Takayuki Kondo, Yumiko Kutoku, Yutaka Ohsawa, Yoshihide Sunada, Koichi Kawakami, Akitsu Hotta, Satoshi Yawata, Dai Watanabe, Masato Hasegawa, John Q Trojanowski, Virginia M-Y Lee, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi, Haruhisa Inoue
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 34904
  • DOI: 10.1038/srep34904
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of neuroinflammation in a mouse model of obesity and β-amyloidosis using PET (2016)
  • 著者名/発表者名: Anna Barron, Masaki Tokunaga, Ming-Rong Zhang, Bin Ji, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 13 ページ: 221
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0700-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and preclinical evaluation of sulfonamido-based [11C-carbonyl]-carbamates and ureas for imaging monoacylglycerol lipase (2016)
  • 著者名/発表者名: Lu Wang, Wakana Mori, Ran Cheng, Joji Yui, Akiko Hatori, Longle Ma, Yiding Zhang, Benjamin H Rotstein, Masayuki Fujinaga, Yoko Shimoda, Tomoteru Yamasaki, Lin Xie, Yuji Nagai, Takafumi Minamimoto, Makoto Higuchi, Neil Vasdev, Ming-Rong Zhang, Steven H. Liang
  • 雑誌名: Theranostics 巻: 6 ページ: 1145 - 1159
  • DOI: 10.7150/thno.15257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 神経変性疾患病理の生体イメージング (2017)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病臨床懇話会
  • 発表場所: 埼玉県さいたま市
  • 年月日: 2017-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Neurodegenerative dementias as proteinopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Brain Networks: From Molecules To Diseases, Neuroscience and Mental Health
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2017-03-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症の克服に向けた核医学の貢献 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人, 島田斉, 木村泰之, 佐原成彦, 堀口隆司, 須原哲也
  • 学会等名: 第56回日本核医学会学術総会・第36回日本核医学技術学会総会学術大会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2016-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線応答と認知障害をつなぐ 神経免疫細胞のイメージング (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] PBB3 in AD and non-AD tauopathies (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Tau PET Futures Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-10-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of PBB3 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Tau PET Futures Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の臨床診断 ～画像検査とバイオマーカー～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] 変性型認知症の分子イメージング (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人, 島田斉, 田桑弘之, 佐原成彦, 須原哲也
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] タウ病変の生体イメージング (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Stroke 2016
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2016-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症タウイメージングの進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第2回東西合同脳神経外科認知症研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-04-09
  • 招待講演
• [備考] 脳機能イメージング研究部
  • URL: http://www.nirs.qst.go.jp/seika/brain/index.html