骨―脂肪組織連関の制御に関わるIL-11の役割および作用機序の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05327
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 名誉教授 (20157374)
• 研究分担者: 福本 誠二 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任教授 (30202287) ; 沢津橋 俊 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任講師 (70535103)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 遺伝子 / シグナル伝達 / 脂質 / 老化 / 骨粗鬆症 / 骨代謝

研究実績の概要

我々は骨においてIL-11がWntシグナル抑制因子の発現抑制を介してWntシグナルを促進し骨芽細胞分化・骨形成を促進することを見出した。さらにIL-11の全身欠損マウスでは脂肪組織の増大と肥満が認められインスリン抵抗性が発現することが明らかとなった。そこでosteocalcin-Creとadiponectin-CreトランスジェニックマウスをIL-11-floxマウスと交配し骨芽細胞・骨細胞および脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成し何れの組織由来のIL-11が関与するかについて解明を進めた。
骨芽細胞・骨細胞特異的IL-11欠損マウスでは全身性IL-11欠損マウスと同様に血清IL-11濃度が低下し、骨でのWntシグナル抑制因子の発現が亢進し骨形成低下に基づく骨量減少が認められた。これらのマウスでは全身の白色脂肪の数・大きさが何れも増大し脂肪組織量が増加していた。
一方、脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスでは、骨形成・骨量の低下を認めず、白色脂肪組織量にも変化は認められなかった。以上より、骨由来のIL-11がWntシグナル抑制因子の発現制御を介し骨形成・骨量の維持と共に、全身脂肪組織量の制御にも重要な役割を果たすことが明らかとなった。そこでIL-11作用を媒介する受容体および細胞内情報伝達系を解明するため、IL-11受容体α、LIF受容体、OSM (oncostatin M)受容体を各々或いは2つずつ欠損する骨芽細胞株をCRISPR-Casを用いて作成し、IL-11と他のリガンドがどの受容体を介してSTAT1~6のどのシグナルを活性化するか、その結果RANKL, OPGおよびsclerostin, DKK-1,2等のWntシグナル阻害因子の発現に影響を及ぼすか否かの検討を進めている。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Persistent activation of calcium-sensing receptor suppresses bone turnover, increases microcracks and decreases bone strength (2019)
  • 著者名/発表者名: Bingzi Dong, Itsuro Endo, Yukiyo Ohnishi, Yukari Mitsui, Kiyoe Kurahashi, Mai Kanai, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Seiji Fukumoto, Masahiro Abe, Toshio Matsumoto.
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: inpress ページ: inpress
  • DOI: 10.1002/jbm4.10182
  • 査読あり
• [雑誌論文] FRAME Study: The Foundation Effect of Building Bone With 1 Year of Romosozumab Leads to Continued Lower Fracture Risk After Transition to Denosumab (2018)
  • 著者名/発表者名: Cosman, F., Crittenden, D. B., Ferrari, S., Khan, A., Lane, N. E., Lippuner, K., Matsumoto, T., Milmont, C. E., Libanati, C., Grauer, A.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 33(7) ページ: 1219-1226
  • DOI: 10.1002/jbmr.3427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of versatile non-homologous end joining-based knock-in module for genome editing (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawatsubashi, S., Joko, Y., Fukumoto, S., Matsumoto, T., Sugano, S. S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1) ページ: 593
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18911-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pim-2 is a critical target for treatment of osteoclastogenesis enhanced in myeloma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Harada T, Nakamura S, Amachi R, Tenshin H, Iwasa M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Kurahashi K, Yoshida S, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 180(4) ページ: 581-585
  • DOI: 10.1111/bjh.14388.
• [雑誌論文] Endothelial Nitric Oxide Synthase-Independent Pleiotropic Effects of Pitavastatin Against Atherogenesis and Limb Ischemia in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi T, Uemoto R, Ishikawa K, Yoshida S, Ikeda Y, Yagi S, Matsumoto T, Akaike M, Aihara KI.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25(1) ページ: 65-80
  • DOI: 10.5551/jat.37747
• [学会発表] FGF Receptor 1c Works as a Phosphate-Sensor to Regulate FGF23 Production (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Takashi, Yuka Kinoshita, Nobuaki Ito, Shun Sawatsubashi, Hidetaka Kosako, Masahiro Abe, Munehide Matsuhisa, Toshio Matsumoto, and Seiji Fukumoto
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of a progressive vicious cycle between myeloma tumor growth and bone destruction by TAK1 inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Opposite effects of TRAIL on the Sp1-c-FLIP survival pathway in myeloma cells and osteoclasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Mohannad Ashtar, Kotaro Tanimoto, Iwasa Masami, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Eldecalcitol Increases BMD More Than Alfacalcidol in Chinese Osteoporotic Patients without Vitamin D or Calcium Supplementation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yan Jiang, Hai Tang, Xinlong Ma, Qun Cheng, Hua Lin, Xiaolan Jin, Zhenlin Zhang, Wei Yu, Shuli He, Tsuyoshi Kobayashi, Satomi Uehara, Toshio Matsumoto, Weibo Xia.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Calcilytic, the calcium-sensing receptor antagonist, enhances bone remodeling and increases bone mineral density without increasing urinary calcium excretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Bingzi Dong, Itsuro Endo, Yukiyo Ohnishi, Zhengju Fu, Toshio Matsumoto, Yangang Wang.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [備考] 徳島大学藤井節郎記念医科学センター
  • URL: http://www.fujii.tokushima-u.ac.jp/nuclearreceptor/