SIRT7による多面的代謝制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05328
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山縣 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)
• 研究分担者: 吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530) ; 佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: SIRT7 / 肝臓 / TR4 / ユビキチンリガーゼ複合体 / 褐色脂肪組織

研究実績の概要

SIRT7は転写因子TR4のタンパク発現を介して肝臓における脂質蓄積を制御している（Cell Metabolism 2014）が、その詳細なメカニズムは不明であった。本研究の結果、SIRT7はCul4B E3ユビキチンリガーゼ複合体の構成分子であるDDB1の1121番目のリシンを脱アセチル化すること、脱アセチル化されたDDB1はDCAF1の結合が減弱するため、E3ユビキチンリガーゼ複合体の基質の分解活性が低下することが判明した。SIRT7存在下ではDDB1の脱アセチル化を介してTR4の分解が低下するためTR4のタンパク発現量が増加し、Cd36やCideaなど脂質蓄積的に働く標的遺伝子の発現が増加するため脂質蓄積が増加するというSIRT7による肝臓内脂質蓄積制御の詳細な分子機構が明らかになった（BBRC 2017）。
またSIRT7ノックアウトマウスでは熱産生の亢進や褐色脂肪組織におけるDio2など熱産生関連遺伝子の発現が上昇しているが（Cell Metabolism 2014）、adiponectin-Creトランスジェニックマウスを用いて作製した脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウトマウスの褐色脂肪組織においても熱産生関連遺伝子であるDio2やUcp1の発現上昇が認められた。この結果から、褐色脂肪組織自身のSIRT7が熱産生の制御に重要であることが明らかになった。褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割を解明するためにはin vitroの解析系が必要であるが、一般的に使用されている褐色脂肪細胞培養細胞株ではDio2の遺伝子発現が低いために、SIRT7の機能を検討することが困難であった。そこで新たに褐色脂肪組織由来の間質細胞（SVF）を脂肪細胞に分化させる系の構築を試み、SVFを褐色脂肪細胞へ分化させることに成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SIRT7は転写因子TR4のタンパク発現を介して肝臓における脂質蓄積を制御している（Cell Metabolism 2014）が、その詳細なメカニズムは不明であった。本研究の目的の一つはSIRT7による肝臓内脂質蓄積量制御の分子機構を解明することであったが、H29年度の研究成果により、SIRT7がDDB1を脱アセチル化することで脂質代謝を制御するというメカニズムが判明した。また褐色脂肪組織由来間質細胞から褐色脂肪細胞を分化させる系を立ち上げることに成功した。この分化系は褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割を解明する上で重要である。

今後の研究の推進方策

褐色脂肪組織由来間質細胞から褐色脂肪細胞を分化させる系を構築することに成功したため、野生型およびSIRT7ノックアウトマウスの褐色脂肪組織由来SVFから脂肪細胞を分化させ、遺伝子発現や酸素消費について検討を行う。また白色脂肪細胞におけるSIRT7の役割についても同様の方法を用いて検討を行う。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck Institute(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Max Planck Institute
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 promotes chondrogenic differentiation during bone growth as a cartilage matrix factor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanoue H, Morinaga J, Yoshizawa T, Yugami M, Itoh H, Nakamura T, Uehara Y, Masuda T, Odagiri H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Terada K, Ochi H, Takeda S, Yamagata K, Fukuda T, Mizuta H, Oike Y
  • 雑誌名: Osteoarthr Cartilage 巻: 26 ページ: 108-117
  • DOI: 10.1016/j.joca.2017.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuin 7 is involved in the consolidation of fear memory in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Islam MS, Wei FY, Ohta K, Shigematsu N, Fukuda T, Tomizawa K, Yoshizawa T, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 ページ: 261-266
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.159.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent increase in angiopoietin-like protein 2 accelerates skeletal muscle loss in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Tian Z, Kadomatsu T, Xie P, Miyata K, Sugizaki T, Endo M, Zhu S, Fan H, Horiguchi H, Morinaga J, Terada K, Yoshizawa T, Yamagata K, Oike Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 ページ: 1596-1609
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.814996
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 is an important regulator of cartilage homeostasis and osteoarthritis development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Korogi W, Yoshizawa T, Karim MF, Tanoue H, Yugami M, Sobuz SU, Hinoi E, Sato Y, Oike Y, Mizuta H, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia reduces HNF4α/MODY1 protein expression in pancreatic β-cells by activating AMP-activated protein kinase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Tsuyama T, Sato C, Karim MF, Yoshizawa T, Inoue M, Yamagata K
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 8716-8728
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.767574.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7-dependent deacetylation of DDB1 regulates the expression of nuclear receptor TR4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Karim MF, Yoshizawa T, Sobuz SU, Sato Y, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 490 ページ: 423-428
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of metabolism by SIRT1 and SIRT7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Yoshizawa T
  • 雑誌名: Int. Rev. Cel. Mol. Bio. 巻: 335 ページ: 143-166
  • DOI: 10.1016/bs.ircmb.2017.07.009.
  • 査読あり
• [学会発表] 脱アシル化酵素SIRT7によるOsterixの転写活性化は骨形成に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉澤達也、福田雅俊、竹田秀、山縣和也
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] SIRT7によるエネルギー代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也、吉澤達也
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 核内脱アシル化酵素SIRT7は軟骨細胞分化を制御し、変形性膝関節症の発症に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 興梠 航、吉澤達也、山縣和也
  • 学会等名: 第３５回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 膵β細胞低酸素によるHNF4蛋白低下メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史、津山友徳、佐藤ちなみ、Md. Fazlul Karim、吉澤達也、井上正宏、山縣和也
  • 学会等名: 日本生化学学会九州支部例会
• [学会発表] 急性尿細管障害におけるSIRT7の機能解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮里腎和、吉澤達也、中川輝政、柿添 豊、桒原孝成、安達政隆、向山政志、山縣和也
  • 学会等名: 第２１回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] SIRT7とアンチエイジング (2017)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也、吉澤達也
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2017
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部病態生化学分野
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html