SIRT7による多面的代謝制御機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05328
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山縣 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)
• 研究分担者: 吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530) ; 佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ＳＩＲＴ７ / サーチュイン / 褐色脂肪細胞

研究実績の概要

SIRT7はNAD依存性の脱アセチル化酵素である。Adiponectin-CreトランスジェニックマウスとSIRT7 floxマウスを交配することで脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウトマウスを作製した。同マウスにおいては褐色脂肪組織（BAT）における熱産生タンパク質UCP1の発現が上昇しており、酸素消費の亢進が認められた。またコントロールマウスに比して体温の上昇が認められた。BATから間質細胞（SVF）を単離し、褐色脂肪細胞に分化させたところ、野生型とSIRT7ノックアウトマウスにおいて脂肪細胞の分化度に差は認めなかった。以上の結果からSIRT7は褐色脂肪細胞の分化には影響せず、脂肪細胞機能を制御することでBATの機能を調節していることが明らかになった。
PPARgは脂肪細胞の機能維持に重要な核内受容体型転写因子である。SIRT7とPPARgの結合について免疫沈降法により検討したところ、両者は細胞内で結合することが確認できた。そこでSIRT7がPPARg活性に及ぼす影響についてリポーターアッセイを用いて検討したところ、SIRT7はPPARg転写活性を増強作用を有していることが判明した。293T細胞にSIRT7とPPARgを共発現させ、PPARgのアセチル化状況について検討したところ、SIRT7はPPARgを脱アセチル化することが判明した。現在、SIRT7とPPARgとの結合部位の検討を行っている。SIRT7により脱アセチル化されるリシン残基を同定し、同部位のアセチル化の有無がPPARgの機能にどのような影響を及ぼすか検討を行う予定である。
またPDX1-Creトランスジェニックマウスを用い、膵β細胞特異的SIRT7ノックアウトマウスを作製することに成功した。同マウスを用いることで膵β細胞におけるSIRT7の役割について検討を進めていく。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck 研究所(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Max Planck 研究所
• [雑誌論文] SIRT7 has a critical role in bone formation by regulating lysine acylation of SP7/Osterix. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yoshizawa T, Karim MF, Sobuz SU, Korogi W, Kobayashi D, Okanishi H, Tasaki M, Sawa T, Sato Y, Chirifu M, Masuda T, Nakayama T, Tanoue H, Nakashima K, Kobashigawa Y, Morioka H, Bober E, Ohtsuki S, Yamagata Y, Ando Y, Oike Y, Araki N, Takeda S, Mizuta H, Yamagata K
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 9 ページ: 2833
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05187-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sirtuin 7 deficiency ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury through regulation of the inflammatory responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Y, Yoshizawa T, Sato Y, Nakagawa T, Miyasato Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Adachi M, Lanni A, Braun T, Komohara Y, Mukoyama M, Yamagata K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 5927
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24257-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis and insulin resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishi N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Yamagata K, Takeya M, Araki E
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 ページ: 994-1006
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310320
• [学会発表] Bhlhe40-Mafa経路を介した低酸素ストレスによるインスリン分泌抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津山友徳、佐藤叔史、吉澤達也、松岡孝昭、山縣和也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] 低酸素応答因子HIF-1/AMPKによる膵β細胞障害の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史、山縣和也
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソームを介した褐色脂肪組織から肝臓への新たな生理作用の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 狩場佑一、吉澤達也、山縣和也
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部病態生化学分野
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html