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2018 年度 実績報告書

グルコキナーゼ活性化による膵β細胞の運命決定

研究課題

研究課題/領域番号 16H05329
研究機関横浜市立大学

研究代表者

寺内 康夫  横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)

研究分担者 伊藤 譲  横浜市立大学, 医学部, 講師 (00512980)
富樫 優  横浜市立大学, 附属病院, 助教 (10710444)
白川 純  横浜市立大学, 医学部, 助教 (70625532)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードグルコキナーゼ / 膵β細胞
研究実績の概要

グルコキナーゼ活性化薬(GKA)により発現上昇するタンパクの一つにDamage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) S100A8がある。膵β細胞から分泌されたS100A8は、TLR4のリガンドとして作用し、マクロファージにおいて炎症性サイトカインの発現を誘導する。高血糖および高遊離脂肪酸により惹起される膵β細胞とマクロファージとの相互作用を介した膵島炎症における悪循環が存在することを明らかにし、論文化した。
新鮮単離ヒト膵島においても、S100A8が発現していることを確認し、ヒト膵島とヒト単球細胞株U937、パルミチン酸との共培養でS100A8が誘導され、S100A8中和抗体により、S100A8とマクロファージの相互作用による「膵島炎症」に伴うヒト膵β細胞のアポトーシスが抑制されることを見出した。
S100A8-floxedマウスを作製し、視床下部への発現を認めない膵β細胞特異的なCre発現MIP-Creマウスと掛け合わせ、膵β細胞特異的S100A8ノックアウトマウスを作製した。さらに脂肪組織特異的S100A8ノックアウトマウスも作製した。高脂肪食負荷やdb/dbマウスと交配することにより、膵β細胞におけるS100A8の生体内での役割を検討した。
我々は以前消化管ホルモンTFF2が膵β細胞増殖を促進することを示した(Endocrinology 2013)が、膵β細胞特異的TFF2過剰発現トランスジェニックマウスを作製したところ、生後初期に膵β細胞増殖促進を示すものの、その後膵β細胞アポトーシスが増大し、膵β細胞量低下を伴う耐糖能障害を呈した。グルコキナーゼと同じく増殖刺激の慢性刺激が膵β細胞アポトーシスを示すモデルと考えられ、その分子メカニズムの解析を行い、グルコキナーゼ慢性活性化との共通シグナルを検討した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Signaling between pancreatic β-cells and macrophages via S100 calcium-binding protein A8 exacerbates β-cell apoptosis and islet inflammation.2018

    • 著者名/発表者名
      Inoue H, Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Okuyama T, Kyohara M, Tanaka Y, Orime K, Saisho Y, Yamada T, Shibue K, Kulkarni RN, Terauchi Y.
    • 雑誌名

      J Biol Chem.

      巻: 293 ページ: 5934-5946

    • DOI

      10.1074/jbc.M117.809228.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The role of glucokinase and insulin receptor substrate-2 in the proliferation of pancreatic beta cells induced by short-term high-fat diet feeding in mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Kitao N, Nakamura A, Miyoshi H, Nomoto H, Takahashi K, Omori K, Yamamoto K, Cho KY, Terauchi Y, Atsumi T.
    • 雑誌名

      Metabolism

      巻: 85 ページ: 48-58

    • DOI

      10.1016/j.metabol.2018.03.010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of the sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor luseogliflozin on pancreatic beta cell mass in db/db mice of different ages.2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi K, Nakamura A, Miyoshi H, Nomoto H, Kitao N, Omori K, Yamamoto K, Cho KY, Terauchi Y, Atsumi T.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 8 ページ: 6864

    • DOI

      10.1038/s41598-018-25126-z.

    • 査読あり
  • [学会発表] 膵β細胞におけるUCP2発現上昇の意義の検討2018

    • 著者名/発表者名
      井上 亮太、白川 純、富樫 優、寺内 康夫.
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] 血清プロテオーム解析により同定されたsoluble EGFRの糖尿病バイオマーカーとしての検討2018

    • 著者名/発表者名
      京原麻由、白川純、木村鮎子、平野久、寺内康夫
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] Insulin-like growth factor-2受容体(IGF2R)の膵β細胞における役割2018

    • 著者名/発表者名
      白川 純、Rohit N Kulkarni, 寺内 康夫
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] 膵島におけるS100A8/A9の発現制御機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      奥山 朋子 白川 純 金滝聡一郎 寺内 康夫
    • 学会等名
      第33回日本糖尿病・肥満動物学会学術集会
  • [学会発表] Functional role and mechanism of UCP2 upregulation in pancreatic β cells2018

    • 著者名/発表者名
      Ryota Inoue, Jun Shirakawa, Yu Togashi, Yasuo Terauchi
    • 学会等名
      78th American Diabetes Association (ADA) meeting
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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