研究課題
申請者が開発したグルココルチコイドレセプター（GR）mKOマウスは内分泌シグナルによって制御される骨格筋タンパク分解代謝を欠損したモデルであり、内分泌－代謝と運動の連関、複数臓器の機能的連関を介した生体制御、を解析可能とする画期的ツールである。そこで、グルココルチコイド（GC）による骨格筋内分泌代謝運動連関を明らかにするため、本モデル動物を用いて、骨格筋において、resistance exerciseによる筋肥大のカギ因子に焦点を当て、骨格筋代謝・機能制御におけるGCの作用機構と生理的な意義を、グルココルチコイドレセプター（GR）を介した遺伝子発現制御機構を基軸に究明した。また、全身エネルギー代謝制御のresistance exerciseによる変容において、骨格筋-肝臓-脂肪組織間シグナル軸が果たす役割を、筋タンパク質分解抑制が肝臓、脂肪組織の代謝に及ぼす影響から明らかにした。GCによる骨格筋-肝臓-脂肪組織連関を介したエネルギーフロー制御において、骨格筋タンパク質分解由来のアラニンが肝臓においてFGF21産生に影響を与え、脂肪からのエネルギー動員を規定する。今年度、骨格筋からのアラニン放出機構、肝臓のアラニンセンシングからFGF21産生に至る過程、を、FGF21プロモーターレポーター遺伝子発現アデノウイルスを野生型マウスに尾静脈注射し、in vivo imagingを駆使して解析した。その結果、空腹時の肝臓におけるFGF21遺伝子発現はアラニンによって抑制されることを見出した。
2: おおむね順調に進展している
本研究において、生体におけるエネルギー代謝調節の鍵となる遺伝子の発現をリアルタイムで測定する実験系の確立が鍵となる。今年度、まず、FGF21プロモーターレポーター遺伝子発現アデノウイルスを用いて肝臓におけるルシフェラーゼ発光を検出するin vivo imagingを確立できたことは特筆される。今後、他の遺伝子に関しても同様な実験系を構築可能であり、個体レベルでエネルギー代謝を解析する上で必須のツールを得た。また、GCによる臓器連関を介したエネルギー代謝調節を解明する上で重要な各種オミクスデータ、代謝学的データを順調に取得している。
GCによる臓器連関を介したエネルギー代謝調節を解明する上で重要な各種オミクスデータ、代謝学的データを数理科学付き手法によって統合的に解析するとともに、重要と思われる遺伝子の個体レベルでの発現様相を樹立したin vivo imagingシステムを用いて明らかにする。最終的には、各種遺伝子のノックアウトマウスを樹立して生物学的に検証する。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (1件)
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