新規生理活性ペプチドの同定と摂食調節機序の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05333
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎大学, 医学部, 教授 (10180267)
• 研究分担者: 上野 浩晶 宮崎大学, 医学部, 助教 (00381062) ; 山口 秀樹 宮崎大学, 医学部, 講師 (10305097) ; 迫田 秀之 宮崎大学, 医学部, 講師 (50376464) ; 柳 重久 宮崎大学, 医学部, 助教 (60404422) ; 坪内 拡伸 宮崎大学, 医学部, 助教 (60573988)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ペプチドホルモン

研究実績の概要

１）エネルギー代謝調節に作動する新規のGPCR受容体とペプチドの探索：高脂肪食性肥満の迷走神経節で、対照と比べ発現量が変動しているオーファンGPCRを特定した。ラット脳、胃、十二指腸、小腸をそれぞれ酢酸抽出後にゲルろ過HPLCにて分画した。この抽出物の分画で、候補GPCR発現細胞を刺激し、CellKeyとCypHerのアッセイ系を用いて、リガンド探索を進めており、今後も研究を継続していく。
２）ペプチドの自律神経調節作用と病態との関連解析：loxP-stop KI GHSRマウスとPhox2B-Creマウスを交配して、後脳と自律神経だけでGHSRを発現するマウス（Phox2B-GHSRマウス）を作製した。Phox2B-GHSRマウスは、迷走神経節におけるGHSRとグレリンの結合が約60％に減少していた。体重や摂食量に差を認めなかったが、グレリン刺激による摂食量亢進や成長ホルモン分泌は抑制した。これらの結果から、迷走神経節に十分量のGHSRが発現していることが、グレリン作用に重要であると考えられた。
３）新規に同定したペプチドの機能解析：ニューロメジンUはオートクライン・パラクライン作用で、膵β細胞からのブドウ糖によるインスリン分泌作用を抑制するとともに、ミトコンドリア機能障害からβ細胞機能を低下してインスリン分泌低下、糖尿病発症悪化の一因となる可能性を見出した。
４）高脂肪摂取による腸管での炎症が迷走神経求心路を介して、延髄、視床下部へと経神経性に炎症を波及させる機序の解明：4週間以上の高脂肪食負荷マウスの迷走神経節と視床下部では、炎症亢進とグレリン受容体発現低下を認めて、グレリンによる摂食亢進作用が消失したが、カロリー制限による体重減少で可逆的に改善した。高脂肪食による慢性炎症の持続がグレリン受容体の発現量を減少させる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired adaptation of energy intake induces severe obesity in aged mice on a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 7 ページ: e13989～e13989
  • DOI: 10.14814/phy2.13989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Restoration of metabolic inflammation-related ghrelin resistance by weight loss (2018)
  • 著者名/発表者名: Naznin Farhana、Toshinai Koji、Waise T M Zaved、Okada Tadashi、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Journal of Molecular Endocrinology 巻: 60 ページ: 109～118
  • DOI: 10.1530/JME-17-0192
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ghrelin alleviates paclitaxel-induced peripheral neuropathy by reducing oxidative stress and enhancing mitochondrial anti-oxidant functions in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii Nobuyuki、Tsubouchi Hironobu、Miura Ayako、Yanagi Shigehisa、Ueno Hiroaki、Shiomi Kazutaka、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 819 ページ: 35～42
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.11.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Homeostatic Force of Ghrelin (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Shigehisa、Sato Takahiro、Kangawa Kenji、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 27 ページ: 786～804
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Sato T, Tateyama M, Kageyama H, Maejima Y, Nakata M, Hirako S, Matsuo T, Kyaw S, Shiuchi T, Toda C, Sedbazar U, Saito K, Asgar NF, Zhang B, Yokota S, Kobayashi K, Foufelle F, Ferre P, Nakazato M, Masuzaki H, Shioda S, Yada T, Kahm BB, Minokoshi Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 ページ: 706～721
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of peripheral ghrelin signaling via the vagus nerve in ghrelin receptor?restored GHSR-null mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Waise T.M. Zaved、Toshinai Koji、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 681 ページ: 50～55
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.05.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single cell analyses on vagal nodose ganglion neurons verify functional interaction of feeding-regulatory gut peptides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M
  • 学会等名: Cell Symposia「Single Cells: Technology to Biology」
• [学会発表] 中枢性糖代謝調節. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第53回糖尿病学の進歩
• [学会発表] 中枢神経を介する糖代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第52回 糖尿病学の進歩
• [学会発表] Discoveries of novel peptides involved in energy homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M
  • 学会等名: ICN
• [学会発表] 自律神経・内分泌・免疫系によるエネルギー代謝の統括的制御. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第71回日本自律神経学会 教育講演
• [学会発表] 摂食とエネルギー代謝調節に作動するペプチドの研究. 第 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 39回日本肥満学会学会賞受賞講演
• [学会発表] ペプチドによるエネルギー代謝調節. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会教育講演
• [学会発表] 学会賞受賞講演 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第45回日本神経内分泌学会学術集会
• [図書] 栄養・運動で予防するサルコペニア 診療ガイドライン 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: 十枝内厚次、中里雅光：葛谷 雅文、雨海 照祥（編）
  • 総ページ数: 276
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 978-4-263-70729-6
• [図書] 脳腸相関 各種メディエーター、腸内フローラから食品の機能生まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 十枝内厚次、中里雅光：
  • 総ページ数: 178
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 978-4-263-70734-0