骨髄不全症候群における、網羅的シーケンス解析による分子病態の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05338
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 牧島 秀樹 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40402127)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 骨髄不全症候群 / 再生不良性貧血 / 発作性夜間血色素尿症 / 骨髄異形成症候群 / 遺伝子変異 / コピー数異常 / 遺伝子発現異常 / 二次性白血病

研究実績の概要

本研究では、骨髄不全症候群において、ゲノムおよびトランスクリプトームの異常を併せて解析することにより、骨髄不全症・二次性の白血病化の病因および病態を明らかにすることを計画した。当初の予定通り、ゲノムシーケンスおよびRNAシーケンスを同一症例において行い、新規ゲノム異常および異常スプライシング・異常遺伝子発現を検索した。同時に、これらの解析を経時的検体を用いて行い、骨髄不全症におけるクローン構造を検討した。まず、ゲノムシーケンスにより、遺伝変異と染色体のコピー数を統合的に解析することにより、クロマチン再構築に関わるSWI/SNF複合体に含まれるARID2遺伝子に機能喪失型の変異および、機能低下をともなう欠失病変を発見した。これらの異常についてクローン構造の検討を行い、骨髄不全症の初期病変として獲得されることを世界で初めて明らかにした。さらには、ゲノムシーケンスとRNAシーケンスを同時に解析することにより、遺伝子発現に関連した骨髄異形成症候群の病型が、新規の幹細胞フェノタイプと赤芽球系フェノタイプへ分類されることを提唱し、遺伝子変異陽性クローン拡大に起因する高頻度の白血病化の原因を解明した。最も著明な成果は、再生不良性貧血後のクローン拡大に関するゲノム異常の検討である。これまでの最大症例数において経時的検体を用いて、７番染色体欠失および新規SETBP1・RUNX1変異の関与を明らかにした。これらの異常は、白血病へ進行しない症例にはほとんど認められなかった。それに加えて、先天性骨髄不全症候群を有する多臓器疾患において、新規SAMD9/SAMD9L胚細胞変異と、その対側正常アリルの欠失異常を同時に検出した。以上のゲノム異常のうち、重要な発見に関しては、マウスモデルを用いた機能解析を行うと同時に、予後・治療反応性等の臨床情報をも併せて解析し、臨床経過と関連する遺伝学的異常を検出した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Cleveland Clinic./Case Western Reserve University.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cleveland Clinic./Case Western Reserve University.
• [国際共同研究] Munich Leukemia Laboratory./University of Freiburg.(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Munich Leukemia Laboratory./University of Freiburg.
• [国際共同研究] University of Pavia.(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: University of Pavia.
• [国際共同研究] University of Amsterdam.(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: University of Amsterdam.
• [国際共同研究] King Chulalongkorn Memorial Hospital.(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: King Chulalongkorn Memorial Hospital.
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Frequent germline mutations of HAVCR2 in sporadic subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Polprasert C, Takeuchi Y, Kakiuchi N, Yoshida K, Assanasen T, Sitthi W, Bunworasate U, Pirunsarn A, Wudhikarn K, Lawasut P, Uaprasert N, Kongkiatkamon S, Moonla C, Sanada M, Akita N, Takeda J, Fujii Y, Suzuki H, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Rojnuckarin P, Ogawa S, Makishima H.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 3 ページ: 588-595
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028340.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent structural variations involving programmed death ligands in Epstein-Barr virus-associated lymphomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Miyoshi H, Sakata S, Dobashi A, Couronn L, Kogure Y, Sato Y, Nishida K, Gion Y, Shiraishi Y, Tanaka H, Chiba K, Watatani Y, Kakiuchi N, Shiozawa Y, Yoshizato T, Yoshida K, Makishima H, et al., Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0380-5.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Kakiuchi N, Yoshizato T, Nannya Y, et al, Makishima H, Muto M, Ogawa S.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 565 ページ: 312-317
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0811-x.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of disease progression in MLL-rearranged AML. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotani S, Yoda A, Kon A, Kataoka K, Ochi Y, Shiozawa Y, Hirsch C, Takeda J, Ueno H, Yoshizato T, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Kakiuchi N, Yamauchi T, Aoki K, Shiraishi Y, Miyano S, Maeda T, Maciejewski JP, Takaori-Kondo A, Ogawa S, Makishima H.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 33 ページ: 612-624
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0253-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in aplastic anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makishima H.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki. 巻: 59 ページ: 1962-1968
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.1962.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germline loss-of-function SAMD9 and SAMD9L alterations in adult myelodysplastic syndromes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Narumi S, Guan Y, Przychodzen BP, Hirsch CM, Makishima H, Shima H, Aly M, Pastor V, Kuzmanovic T, Radivoyevitch T, Adema V, Awada H, Yoshida K, Li S, Sole F, Hanna R, Jha BK, LaFramboise T, Ogawa S, Sekeres MA, Wlodarski MW, Cammenga J, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 132 ページ: 2309-2313
  • DOI: 10.1182/blood-2017-05-787390.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant splicing and defective mRNA production induced by somatic spliceosome mutations in myelodysplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa Y, Malcovati L, Gall A, Sato-Otsubo A, Kataoka K, Sato Y, Watatani Y, Suzuki H, Yoshizato T, Yoshida K, Sanada M, Makishima H, Shiraishi Y, Chiba K, Hellstrom-Lindberg E, Miyano S, Ogawa S, Cazzola M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 ページ: 3649
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06063-x.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal PIGA mosaicism and dynamics in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. (2018)
  • 著者名/発表者名: Clemente MJ, Przychodzen B, Hirsch CM, Nagata Y, Bat T, Wlodarski MW, Radivoyevitch T, Makishima H, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 32 ページ: 2507-2511
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0138-5.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IDH1/2 Mutations Sensitize Acute Myeloid Leukemia to PARP Inhibition and This Is Reversed by IDH1/2-Mutant Inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Molenaar RJ, Radivoyevitch T, Nagata Y, Khurshed M, Przychodzen B, Makishima H, Xu M, Bleeker FE, Wilmink JW, Carraway HE, Mukherjee S, Sekeres MA, van Noorden CJF, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 24 ページ: 1705-1715.
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2796.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 再生不良性貧血とクローン性造血 (2018)
  • 著者名/発表者名: 牧島秀樹
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic and Germline Mutations in Myelodysplastic Syndromes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Makishima
  • 学会等名: The 6th TSH International Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sequential acquisition of mutations in myelodysplastic syndromes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Makishima
  • 学会等名: 41st IRCMS Seminar.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sequential acquisition of genetic mutations in myelodysplastic syndromes (MDS). (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Makishima
  • 学会等名: Annual Colloquium (Cancer Course, Kyoto University)
  • 招待講演
• [学会発表] MOLECULAR PATHOGENESIS OF DISEASE PROGRESSION IN MLLREARRANGED AML. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Kotani, Keisuke Kataoka, Akinori Yoda, Ayana Kon, et al., Akifumi Takaori-Kondo, Seishi Ogawa, Hideki Makishima.
  • 学会等名: 23rd Congress of European Hematology Association (EHA)
  • 国際学会
• [学会発表] Invariant Patterns of Clonal Succession Determines Specific Phenotypic and Clinical Features of Myelodysplastic Syndromes (MDS). (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Nagata, Hideki Makishima et al.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Novel and Significant Impact of Germline Variants Predisposed to Pathogenic Somatic Mutations and Loss of Heterozygosity (LOH) in Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP). (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Makishima et al.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Opposing Pathogenesis of Germline SAMD9/SAMD9L Variants in Adult Myelodysplastic Syndrome (MDS). (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Nagata, Satoshi Narumi, Yihong Guan, Bartlomiej Przychodzen, Cassandra Hirsch, Hideki Makishima et al.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic Analysis of Myelodysplastic Syndromes Among Nagasaki Atomic Bomb Survivors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masataka Taguchi et al., Hideki Makishima, Yasuhito Nannya, Yukiyoshi Moriuchi, Seishi Ogawa, Koh-ichiro Yoshiura, Yasushi Miyazaki.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Modulation of TET2 Activity By Ascorbic Acid and Factors Affecting Lysine Acetylation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yihong Guan et al., Hideki Makishima, Aziz Nazha, Daniel Gackowski, Ewelina Zarakowska, Mridul Mukherji, Mikkael Sekeres, Mingjiang Xu, Ryszard linski, Jaroslaw Maciejewsk, Babal Jha.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Pan-Myeloid Leukemia Analysis: Machine Learning-Based Approach to Predict Phenotype and Clinical Outcomes Using Mutation Data. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyomi Morita, Feng Wang, Hideki Makishima et al.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/read0132488/?lang=english