造血幹細胞における包括的転写調節分子SATB1の機能解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05339
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
• 研究分担者: 横田 貴史 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60403200) ; 土居 由貴子 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60722288) ; 織谷 健司 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70324762)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / クロマチン構造調節蛋白 / リンパ球分化 / 自己複製能力 / 多分化能力

研究実績の概要

遺伝子発現を包括的に調節するクロマチン構造制御蛋白Special AT-rich sequence binding protein-1(SATB1)の造血幹細胞における機能を解析した。前年度までの血液細胞特異的SATB1欠損マウスの解析結果を踏まえ、本年度はSATB1レポーターマウスを用いて、成獣骨髄の造血幹細胞分画をSATB1の発現量を指標に細分化し、詳細な機能解析を行うことを試みた。
造血幹細胞分画はSATB1陰性～陽性の不均一な集団であった。SATB1陰性とSATB1陽性分画をソーティングし、移植実験を行った結果、SATB1陽性造血幹細胞はSATB1 陰性に比べて高いリンパ球産生能力と生着・造血再構築能力を示した。興味深いことに、2次移植を行った結果では同等の造血・免疫系の再構築が得られた。このことから、SATB1陰性とSATB1陽性の造血幹細胞は、長期的な自己複製の観点からは少なくとも部分的に相互転換することが示唆された。
さらに造血幹細胞を、SATB1の発現量を指標に５つの分画に分けてソーティングし、単一細胞の移植実験を行った。SATB1の発現量が最も低い分画の造血幹細胞は、生着能力も低く、かつリンパ球をほとんど産生できなかった。一方、SATB1の発現量に伴い、造血幹細胞の生着能力は上昇し、リンパ球の産生能力も上昇した。興味深いことに、長期的な造血再構築が得られたレシピエントマウスの骨髄造血幹細胞分画を解析した結果、移植した造血幹細胞のSATB1の発現量をある程度反映するものの、全体として多様なSATB1の発現量を呈する造血幹細胞集団が再構築されていた。
以上の結果を総括すると、造血幹細胞においてSATB1は、自己複製能力とともにリンパ球産生能力を担保していること、その一方で造血幹細胞のSATB1発現量は自己複製過程において変容することが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Francisco
• [雑誌論文] Addition of melphalan to fludarabine/busulfan (FLU/BU4/MEL) provides survival benefit for patients with myeloid malignancyfollowing allogeneic bone-marrow transplantation/peripheral blood stem-cell transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Maeda T, Kusakabe S, Fujita J, Fukushima K, Yokota T, Shibayama H, Tomiyama Y, Kanakura Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109 ページ: 197-205
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2562-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variable SATB1 levels regulate hematopoietic stem cell heterogeneity with distinct lineage fate (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Doi, Takafumi Yokota, Yusuke Satoh, Daisuke Okuzaki, Masahiro Tokunaga, Tomohiko Ishibashi, Takao Sudo, Tomoaki Ueda, Yasuhiro Shingai, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Terumi Kohwi-Shigematsu, Junji Takeda, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 ページ: 3223-3235
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ESAM on the Cells of Endothelial Lineage Plays an Important Role in the Development of Definitive Hematopoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ueda, Takafumi Yokota, Yoshihiro Uno, Tomoji Mashimo, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi1, Yasuhiro Shingai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Monitoring ESAM Expression Levels Reveals Autonomous Fluctuation of Leukemia Stem Cells By Autocrine/Paracrine Cytokine Signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Takayuki Ozawa, Tomoaki Ueda, Yukiko Doi, Tomohiko Ishibashi, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Unifrac-Based Analytical Method for Determining Sequential Changes in Gut Microbiota after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Kusakabe, Kentaro Fukushima, Tetsuo Maeda, Takafumi Yokota, Ritsuko Nakai, Akihisa Hino, Yasuhiro Nagate, Jiro Fujita, Motooka Daisuke, Shota Nakamura, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Ectonucleosidase CD39 Is Highly Expressed on ATLL Cells and Suppresses the Immune Response through the Adenosine Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagate, Sachiko Ezoe, Jiro Fujita, Takafumi Yokota, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Jun Toda, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Addition of Melphalan to Fludarabine/Busulfan (FLU/BU4/MEL) Provides Survival Benefit for Patients with Myeloid Malignancy Following Allogeneic Bone Marrow Transplantation/Peripheral Blood Stem Cell Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ueda, Tetsuo Maeda, Kentaro Fukushima, Jiro Fujita, Shinsuke Kusakabe, Takafumi Yokota, Hirohiko Shibayama, Yoshiaki Tomiyama Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] クロマチン構造制御蛋白SATB1はリンパ球分化における造血幹細胞の機能的ゆらぎに関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 土居 由貴子, 横田 貴史, 佐藤 友亮, 石橋 知彦, 数藤 孝雄, 上田 智朗, 新開 泰宏, 小澤 孝幸, 一井 倫子, 谷村 朗, 江副 幸子, 柴山 浩彦, Terumi Kohwi-Shigematsu, 織谷 健司, 金倉 譲
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] B細胞免疫寛容におけるSATB1蛋白の機能的意義について (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤 孝幸, 横田 貴史, 新開 泰宏, 上田 智朗, 土居 由貴子, 柴山 浩彦, 金倉 譲
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 自分泌/傍分泌サイトカインシグナル伝達を介した白血病幹細胞の自動的ゆらぎ (2018)
  • 著者名/発表者名: 新開 泰宏, 横田 貴史, 小澤 孝幸, 上田 智朗, 土居 由貴子, 石橋 知彦, 数藤 孝雄, 谷村 朗, 一井 倫子, 江副 幸子, 柴山 浩彦, 金倉 譲
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATLL細胞はCD39を高発現し、Adenosine経路を介して免疫応答を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 長手 泰宏, 江副 幸子, 藤田 二郎, 横田 貴史, 一井 倫子, 谷村 朗, 濱中 有理, 土居 由貴子, 上田 智朗, 戸田 淳, 柴山 浩彦, 織谷 健司, 金倉 譲
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 異常なRTKの細胞内輸送阻害は急性骨髄性白血病における有望な治療標的である (2018)
  • 著者名/発表者名: 頼 晋也, 田中 宏和, 鈴木 麻衣, Luis Espinoza, 谷村 朗, 森田 泰慶, 辰巳 陽一, 横田 貴史, 織谷 健司, 渡邊 俊雄, 金倉 譲, 松村 到
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学 ホームページ ＞ ニュース
  • URL: http://www.hematology.pro/index/news/article.html?data_id=131
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科・医学部ホームページ ＞ 研究活動 ＞ プレスリリース ＞ 2018年
  • URL: http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2018/20180613_1