間質性肺病変合併皮膚筋炎における自己抗体と生命予後改善を目指す治療法の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05341
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三森 経世 京都大学, 医学研究科, 教授 (10157589)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: MDA5 / IFIH1 / DDB1 / 自己抗体 / 間質性肺炎 / 皮膚筋炎 / 免疫抑制療法 / 血漿交換療法

研究実績の概要

難治性の急速進行性間質性肺病変（ILD）を合併する皮膚筋炎（DM）および無筋症性皮膚筋炎（CADM）で見出される抗MDA5抗体の病因的意義と病態形成における役割を追究し、同疾患の生命予後改善を図るための研究を遂行し成果を得た。
１．筋炎に見られる新規自己抗体が認識する対応抗原の同定:　PM/DM患者に新たに見出された新規抗120kDa蛋白抗体の対応抗原として、DNA修復やある種のDNAウイルスの複製に関与する因子であるDDB1（DNA damage protein-1）を同定した。抗DDB1抗体は7例に検出され、6例はPM、1例はDMであった。
２．抗MDA5抗体陽性患者の生命予後改善をめざす多施設共同研究：　進行性ILD合併抗MDA5抗体陽性DM/CADM患者を対象とし、ステロイド大量、タクロリムス、シクロホスファミド間歇静注療法を同時に開始する多施設前向き臨床研究を遂行した。最終的に29例を登録し、主要エンドポイントである6カ月生存率89%の成績を得た。これはヒストリカルコントロールであるステップアップ療法の33%に比して有意な向上であった（P<0.0001）。観察期間52週を通じて、抗MDA5抗体価、血清フェリチン値、血清KL-6値、呼吸機能は治療前に比して有意に改善した。また抗MDA5抗体の病原性を想定し、難治症例に対する血漿交換療法の効果を検討する臨床研究を追加した。前記3剤併用療法開始患者を対象とし、4週目までに肺病変が増悪し低酸素血症をきたした場合に、週1-3回の単純血漿交換療法を行い状況により増減した。9例に血漿交換療法を適用し5例の生存例（55.5%）を得た。ヒストリカルコントロールの増悪例で血漿交換療法を行わなかった5例は全例が死亡していた。これらの成績より、３剤併用免疫抑制療法および血漿交換療法の有用性が前向き研究により証明できた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Seoul National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Seoul National University
• [雑誌論文] Novel susceptibility alleles in HLA region for myositis and myositis specific autoantibodies in Korean patients. . (2019)
  • 著者名/発表者名: Kang EH, Go DJ, Mimori T, Lee SJ, Kwon HM, Park JW, Park MH, Song EY, Ha YJ, Lee EY, Lee YJ, Lee EB, Song YW
  • 雑誌名: Semin Arthritis Rheum [Epub ahead of print] 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.03.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum matrix metalloproteinase levels in polymyositis/dermatomyositis patients with interstitial lung disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Y, Handa T, Nakashima R, Tanizawa K, Kubo T, Murase Y, Sokai A, Ikezoe K, Hosono Y, Watanabe K, Tokuda S, Uno K, Yoshizawa A, Tsuruyama T, Uozumi R, Nagai S, Hatta K, Taguchi Y, Mishima M, Chin K, Mimori T, Hirai T
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). [Epub ahead of print] 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Glucocorticoids and Calcineurin Inhibitors for Anti-aminoacyl-tRNA Synthetase Antibody-positive Polymyositis/dermatomyositis-associated Interstitial Lung Disease: A Propensity Score-matched Analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H, Fujisawa T, Nakashima R, Yasui H, Suzuki Y, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Inui N, Nakamura Y, Mimori T, Suda T
  • 雑誌名: J Rheumatol. [Epub ahead of print] 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.3899/jrheum.180778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment consensus for management of polymyositis and dermatomyositis among rheumatologists, neurologists and dermatologists. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka H, Mimori T, Kanda T, Shimizu J, Sunada Y, Fujimoto M, Kawaguchi Y, Jinnin M, Muro Y, Ishihara S, Tomimitsu H, Ohta A, Sumida T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 29(1) ページ: 1-19
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1521185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrence of anti-MDA5 antibody-positive clinically amyopathic dermatomyositis after long-term remission: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Ishida M, Fujita Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kuwana M, Hosono Y, Mimori T, Kawakami A
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 97(26) ページ: e11024
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000011024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splicing variant of WDFY4 augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Mimori T, et al.（48人中43番目）
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 77(4) ページ: 602-611
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212149
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 抗MDA5交替妖精間質性肺炎合併皮膚筋炎における血漿交換の有用性と治療適応の検討（ポスター発表）． (2019)
  • 著者名/発表者名: 白柏魅怜、中嶋蘭、三森経世、他：
  • 学会等名: 第116回日本内科学会講演会（名古屋）
• [学会発表] Efficacy and Safety of Combined Immunosuppressive Therapy with High-Dose Glucocorticoid, Tacrolimus, and Cyclophosphamide in Interstitial Lung Disease Accompanied by Anti-MDA5-Positive Dermatomyositis -A Multicenter Prospective Study (Oral, Plenary Session). (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nakashima R, Mimori T, et al:
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2018 (Chicago, USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of myositis-specific autoantibodies in inflammatory myopathy (Special Lecture). (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimori T
  • 学会等名: 2018 HUHRD International Symposium on Inflammatory Myositis (Seoul, Korea)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical significance of autoantibodies in autoimmune myositis associated with interstitial lung disease and malignancy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimori T
  • 学会等名: 11th International Congress on Autoimmunity (Lisbon, Portugal)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膠原病の診断と治療の進歩（招請講演）. (2018)
  • 著者名/発表者名: 三森経世
  • 学会等名: 第115回日本内科学会講演会（京都）
  • 招待講演
• [産業財産権] 筋疾患の診断のためのバイオマーカー (2018)
  • 発明者名: 三森経世、細野祐司、中嶋蘭
  • 権利者名: 三森経世、細野祐司、中嶋蘭
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2018/043998
  • 外国