研究課題
CD26はDPPIV酵素活性を有するヒトT細胞共刺激分子で、T細胞活性化に重要な分子であることを明らかにしてきた。一方で健常者の末梢血CD4 T細胞に強いCD26シグナルが入ることでIL-10の高産生とLAG3分子の高発現が誘導されることを近年明らかにし、CD26共刺激がヒトT細胞の免疫制御にも機能しうる可能性を示した。全身性エリテマトーデス(SLE)などの難治性自己免疫疾患の病態にCD26分子がいかに関与するか、炎症のエフェクターT細胞を過剰に活性化させる可能性と伴に、CD26分子を介した免疫抑制機構が破綻している可能性にも着目し、両面から病態解明を試みる。IL-10とLAG3以外にCD26共刺激によって高発現が誘導される免疫抑制性因子を明らかにするために、近年腫瘍免疫の分野で着目されているCTLA-4、PD-1などの免疫チェックポイント分子10種の発現解析を行った結果、健常者のCD4 T細胞とCD8 T細胞の両方でCD26共刺激によってBTLAの発現が最も特徴的に誘導されることを見出した。LAG3同様、BTLAも健常者及び全身性エリテマトーデス(SLE)患者の末梢血T細胞ではほとんど高発現しておらず、BTLA強陽性T細胞のサブセットの解析は困難であった。そこで、悪性胸膜中皮腫患者の末梢血及び腫瘍の近位に存在する胸水中T細胞の解析を行い、胸水中のT細胞では中皮腫患者や健常者の末梢血T細胞と比較して様々な免疫チェックポイント分子の発現陽性率増加が見られ、発現パターンも多様であること、一部の中皮腫患者では胸水中T細胞にBTLAが高発現していることを明らかにした。今後、がん患者検体を用いたBTLA強陽性T細胞サブセットの解析とCD26共刺激によるBTLA発現誘導メカニズムの解析さらにがん患者においてCD26分子がT細胞の免疫応答を負に制御している可能性について解析を行う。
2: おおむね順調に進展している
CD26はヒトT細胞共刺激分子で、T細胞活性化に重要な分子であることをこれまでに報告してきた。一方で、健常者の末梢血CD4 T細胞に強いCD26シグナルが入ることでIL-10の高産生とLAG3分子の高発現が誘導されることを近年明らかにした。そのため、CD26共刺激はT細胞に免疫抑制性分子の発現を誘導することで、免疫応答を負に制御する可能性を考え、IL-10とLAG3の他に、近年注目の免疫チェックポイント分子10種類を解析した。その結果、CD28共刺激と比較してCD4 T細胞ではLAG3とBTLAが、CD8 T細胞ではBTLAのみ発現が顕著に誘導されることを明らかにし、CD26共刺激によるBTLAの発現誘導はLAG3よりも著明であることを見出した。しかしながら、健常者及びSLE患者の末梢血にはBTLA強陽性のT細胞がほとんど存在しなかったため、悪性胸膜中皮腫患者の末梢血及び胸水中T細胞の解析を行い、一部の中皮腫患者の胸水中T細胞ではBTLAが高発現していることを明らかにした。現在、がん患者検体を用いたBTLA強陽性T細胞サブセットの解析と、CD26共刺激によるBTLA発現誘導メカニズムの解析、がん患者においてCD26分子がT細胞の免疫応答を負に制御している可能性について解析を進めている。
昨年度に引き続き、がん患者胸水中のBTLA高発現細胞の特性解析を進め、それらサブセットを同定する特異的な細胞表面マーカーや転写因子を明らかにする。さらに、IL-10高産生及びBTLA高発現を誘導するCD26下流シグナルと転写因子を解明し、悪性胸膜中皮腫や肺がんなどのがん患者及びSLE患者におけるそれらサブセットの割合や機能の解析を行う。これらの研究により、がんや難治性免疫疾患の病態にCD26分子を介したヒト免疫制御機構の異常がいかに関与しているかを明らかし、CD26分子に基づく、がん及び難治性自己免疫疾患の病態解明や新たな免疫制御療法の開発につなげることを目指す。
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