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2018 年度 実績報告書

福山型筋ジストロフィーと類縁疾患の分子病態解明と治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 16H05353
研究機関神戸大学

研究代表者

小林 千浩  神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワード糖鎖 / 筋ジストロフィー / 脳神経疾患 / 酵素 / 遺伝子 / ジストログリカノパチー / fukutin / α-dystroglycan
研究実績の概要

福山型筋ジストロフィー、muscle-eye-brain病、Walker-Warburg症候群を代表とするα-ジストログリカノパチーは、先天性の筋ジストロフィー、II型滑脳症、眼奇形を示す。本疾患群はα-dystroglycan上のO-mannose型糖鎖からリン酸基を介して伸びる側鎖の欠如が主原因であると考えられている。本研究では、その側鎖の完全構造決定と生合成分子機構の解明、その異常による脳の神経細胞移動異常に加え神経機能障害としての病態解析を行うこと、さらに、脳を中心とした治療実験も行い、臨床応用可能な治療法開発を目指すことを目的としている。
本年度は以下の実験を行ってきた。
1.α-DG機能糖鎖の完全構造決定と生合成機構の解明:α-DG機能糖鎖の生合成機構の解明として、未同定の遺伝子の検索を行った。fukutinとFKRPの基質のゴルジ体トランスポーター候補タンパク質については、検出感度を上げる工夫を行っている。ISPDの基質を生合成する酵素候補については、その活性は検出されなかった。原因未知のFCMD疑い患者の疾患パネル解析を行い、3患者で既知の原因遺伝子に変異を同定し、その他の患者で変異候補を絞り込んだ。
2.O-Man型糖鎖の脳における意義の解明:正常iPS細胞由来の脳オルガノイドと比較して患者由来では脳オルガノイドが形成されなかった。新たなO-Man型糖鎖修飾標的タンパク質とα-DGリガンドの同定として、fukutin欠損により糖鎖変化が生じる糖タンパク質をfukutin欠損脳の抽出液、WFAレクチン結合物で検出し質量分析したが、同定できなかった。fukutin欠損によりα-DGとの結合が変化するタンパク質を脳抽出液からα-DGと共沈殿するものとして検出を試みている。標的候補KIAA0319の糖鎖解析のために、マウス脳からタンパク質抽出している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新規の物質の動態や酵素活性の測定系を立ち上げるのに時間と労力が予想よりかかっており、さらに汎用測定機器の突然の故障もあり、遅れ気味ではあるが、全体としてはおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

これまでに得られた結果に基づき、今後も継続して解析を行い、最終年度としての研究計画に基づき、α-DGpathyに対する治療法の模索、すなわちFCMDモデルマウスを用いた脳の治療、FCMDモデルマウスを用いた再生治療、ISPD変異マウスおよび患者細胞を用いた補充療法、FCMD、LGMD2I患者細胞を用いた補充療法の各治療法候補の検討を行う。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Wide distribution of alpha-synuclein oligomers in multiple system atrophy brain detected by proximity ligation2019

    • 著者名/発表者名
      Sekiya Hiroaki、Kowa Hisatomo、Koga Hinako、Takata Mariko、Satake Wataru、Futamura Naonobu、Funakawa Itaru、Jinnai Kenji、Takahashi Motonori、Kondo Takeshi、Ueno Yasuhiro、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica

      巻: 137 ページ: 455~466

    • DOI

      10.1007/s00401-019-01961-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Temporal requirement of dystroglycan glycosylation during brain development and rescue of severe cortical dysplasia via gene delivery in the fetal stage2018

    • 著者名/発表者名
      Sudo Atsushi、Kanagawa Motoi、Kondo Mai、Ito Chiyomi、Kobayashi Kazuhiro、Endo Mitsuharu、Minami Yasuhiro、Aiba Atsu、Toda Tatsushi
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 27 ページ: 1174~1185

    • DOI

      10.1093/hmg/ddy032

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cell endogenous activities of fukutin and FKRP coexist with the ribitol xylosyltransferase, TMEM52018

    • 著者名/発表者名
      Nishihara Ryuta、Kobayashi Kazuhiro、Imae Rieko、Tsumoto Hiroki、Manya Hiroshi、Mizuno Mamoru、Kanagawa Motoi、Endo Tamao、Toda Tatsushi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 497 ページ: 1025~1030

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.02.162

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CDP-glycerol inhibits the synthesis of the functionalO-mannosyl glycan of α-dystroglycan2018

    • 著者名/発表者名
      Imae Rieko、Manya Hiroshi、Tsumoto Hiroki、Osumi Kenji、Tanaka Tomohiro、Mizuno Mamoru、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi、Endo Tamao
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 293 ページ: 12186~12198

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.003197

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In silico drug screening by using genome-wide association study data repurposed dabrafenib, an anti-melanoma drug, for Parkinson’s disease2018

    • 著者名/発表者名
      Uenaka Takeshi、Satake Wataru、Cha Pei-Chieng、Hayakawa Hideki、Baba Kousuke、Jiang Shiying、Kobayashi Kazuhiro、Kanagawa Motoi、Okada Yukinori、Mochizuki Hideki、Toda Tatsushi
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 27 ページ: 3974~3985

    • DOI

      10.1093/hmg/ddy279

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] LARGE Gene Therapy for α-Dystroglycanopathies2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshihisa Ohtsuka, Motoi Kanagawa, Tomoko Chiyo, Kazuhiro Kobayashi, Takashi Okada, Shin’ichi Takeda, Tatsushi Toda
    • 学会等名
      11th Japanese-French Workshop
    • 国際学会
  • [学会発表] ジストログリカノパチ-モデルマウスの中枢神経病態の解析2018

    • 著者名/発表者名
      首藤篤史、金川基、近藤舞、伊藤千代美、小林千浩、遠藤光晴、南康博 、饗場篤、戸田達史
    • 学会等名
      第37回日本糖質学会
  • [備考] 神戸大学大学院医学研究科分子脳科学分野ホームページ

    • URL

      http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/

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公開日: 2019-12-27  

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