解剖学的リモデリングに焦点をあてた動脈管制御法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05358
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (70404994)
• 研究分担者: 藤田 秀次郎 横浜市立大学, 医学研究科, 共同研究員 (90381516)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 発生・分化 / 生理学 / シグナル伝達 / 動脈管 / リモデリング

研究実績の概要

胎児期に存在する動脈管は出生後には速やかに閉鎖するが、早産児では出生後の動脈管開存症が生命予後を悪化させ、ある種の先天性心疾患では出生後にも動脈管の開存が必要である。つまり、動脈管の閉鎖と開存の制御は小児医療上極めて重要な課題である。動脈管の完全な閉鎖には、胎生中期から始まる解剖学的リモデリングである内膜肥厚が重要な役割を果たす。しかしながら現在の治療では内膜肥厚形成を制御することができておらず、十分な効果が得られていない。本研究では、動脈管の閉鎖に必要な内膜肥厚形成の分子機序を解明し、内膜肥厚形成の制御に基づく新たなアプローチによる動脈管の治療法の開発を行うことを目的とした。先行研究でヒトとラット動脈管を用いて網羅的遺伝子解析を行い、内膜肥厚を誘導する最も有力な候補遺伝子として組織型プラスミノーゲン活性化因子
（tPA またはPLAT）とファイブリン１（FBLN1）の２つを同定し、PLAT, FBLN1 がヒト・ラットの動脈管内膜肥厚部に局在し、PLATは内皮細胞、FBLN1は平滑筋細胞から分泌されること、PLAT がMMP-2活性を増加させること、を明らかにした。これを受けて本年度は、PLATがMMP-2を活性化させることで血管の内弾性板を破壊すること、in vivoにてプラスミノーゲン投与が動脈管内膜肥厚を促進すること、を明らかにして論文報告を行った。またEP4下流シグナルとして、古典的経路ではなくフォスフォリパーゼC－プロテインキナーゼC－NFkBを介してFBLNの転写活性が亢進すること、平滑筋細胞由来のFBLN1が内皮細胞由来のバーシカンと共役して平滑筋細胞の遊走を促進すること、遺伝子改変マウスを用いた実験から明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness of Exchanged Protein Directly Activated by cAMP (Epac)1-Inhibiting Therapy for Prevention of Atrial and Ventricular Arrhythmias in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Prajapati R, Fujita T, Suita K, Nakamura T, Cai W, Hidaka Y, Umemura M, Yokoyama U, Knollmann BC, Okumura S, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: 83 ページ: 295-303
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0743
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antenatal Administration of Betamethasone Contributes to Intimal Thickening of the Rat Ductus Arteriosus (2019)
  • 著者名/発表者名: Kemmotsu T, Yokoyama U, Saito J, Ito S, Uozumi A, Nishimaki S, Iwasaki S, Seki K, Ito S, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: 83 ページ: 654-661
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-1033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epac1 deficiency inhibits basic fibroblast growth factor-mediated vascular smooth muscle cell migration (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Yokoyama U, Fujita T, Umemura M, Kubota T, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 69 ページ: 175-184
  • DOI: 10.1007/s12576-018-0631-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous hyperthermia-chemotherapy effect by arterial injection of Fe(Salen) for femur tumor (2018)
  • 著者名/発表者名: Umemura Masanari、Islam Md. Rafikul、Fukumura Hidenobu、Sato Itaru、Kawabata Yusuke、Matsuo Kousuke、Nakakaji Rina、Nagasako Akane、Ohtake Makoto、Takayuki Fujita、Yokoyama Utako、Nakayama Tomohiro、Eguchi Haruki、Ishikawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 356～365
  • DOI: 10.1111/cas.13851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 動脈管閉鎖におけるt-PA活性の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子, 齋藤純一, 石川義弘
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 29 ページ: 1月3日
• [雑誌論文] Proteomic analysis of aortic smooth muscle cell secretions reveals an association of myosin heavy chain 11 with abdominal aortic aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Arakawa N, Ishiwata R, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Matsumoto M, Koizumi N, Taguri M, Hirano H, Yoshimura K, Ogino H, Masuda M, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 315 ページ: H1012-H1018
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00329.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An appropriately sized soft polyester external stent prevents enlargement and neointimal hyperplasia of a saphenous vein graft in a canine model (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Goda M, Shibuya T, Uchida K, Suzuki S, Noishiki Y, Yokoyama U, Ishikawa Y, and Masuda M
  • 雑誌名: Artif Organs 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/aor.13399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrostatic pressure suppresses fibrotic changes via Akt/GSK-3 signaling in human cardiac fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Umemura M, Narikawa M, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 6 ページ: e13687
  • DOI: 10.14814/phy2.13687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vidarabine, an anti-herpesvirus agent, prevents catecholamine-induced arrhythmias without adverse effect on heart function in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Fujita T, Cai W, Hidaka Y, Jin H, Prajapati R, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Knollmann BC, Okumura S, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 470 ページ: 923-935
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2121-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acute Hyperthermia Inhibits TGF-beta1-induced Cardiac Fibroblast Activation via Suppression of Akt Signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Narikawa M, Umemura M, Tanaka R, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 6277
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24749-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fabrication of engineered tubular tissue for small blood vessels via three-dimensional cellular assembly and organization ex vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Ukiki M, Yamagishi Y, Matsusaki M, Akashi M, Yokoyama U, and Arai F
  • 雑誌名: J Biotechnol 巻: 20 ページ: 46-53
  • DOI: 10.1016/j.jbiotec.2018.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A selective antagonist of prostaglandin E receptor subtype 4 attenuates abdominal aortic aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Mamun A, Yokoyama U, Saito J, Ito S, Hiromi T, Umemura M, Fujita T, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Masuda M, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 6 ページ: e13878
  • DOI: 10.14814/phy2.13878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternating magnetic field enhances cytotoxicity of Compound C (2018)
  • 著者名/発表者名: Akimoto T, Umemura M, Nagasako A, Ohtake M, Fujita T, Yokoyama U, Eguchi H, Yamamoto T, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 ページ: 3483-3493
  • DOI: 10.1111/cas.13781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Gaseous components of cigarette smoke upregulate prostaglandin E2 receptor EP4 in aortic aneurysm (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromi T, Yokoyama U, Takeuchi I, and Ishikawa Y
  • 学会等名: The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] へその緒から作る人工血管 心臓病の子供たちに成長する人工血管を届けたい (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一、横山詩子
  • 学会等名: 市民講座「細胞エクササイズで頑丈な人工血管を作ろう！」
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞をトレーニングしたら頑丈な血管ができた！細胞から血管を作る加圧トレーニングのレシピを発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 市民講座「細胞エクササイズで頑丈な人工血管を作ろう！」
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈管は面白い！100年前からの謎を解く (2019)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 横浜市立大学小児科リサーチ発表会
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈管の内皮細胞による血管リモデリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一 and 横山詩子
  • 学会等名: 第13回 新生児科指導医教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 静水圧印加による血管系組織の再生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 都医学研セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] How ”Human arterial graft” should be fabricated? (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 学会等名: CBS 2018- IEEE International Conference on Cyborg and Bionic Systems
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 動脈管作動薬の作用機序ー薬物療法の基礎として (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第10回教育セミナー Advanced Course 主催：日本小児循環器学会学術委員会・教育委員会
  • 招待講演
• [学会発表] 三次元血管モデルの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: オープンイノベーションカンファレンスIII
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈管閉鎖における内皮機能の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一、横山詩子、益田宗孝、麻生俊英、石川義弘
  • 学会等名: 第54回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧に合併した肺動脈瘤におけるEP4 の発現とその意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤木達、中村一文、横山詩子、笠原真悟、更科俊洋、江尻健太郎、伊藤浩
  • 学会等名: 第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 周期加圧培養法による人工血管の作成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川義弘、横山詩子、齋藤純一、金子真
  • 学会等名: 第39回日本循環制御医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 周期的加圧培養による移植可能な血管グラフトの作製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一、横山詩子、高山俊男、洞出光洋、伊藤弘明、須郷慶信、倉澤健太郎、宮城悦子、金子真、石川義弘
  • 学会等名: 第17回日本心臓血管発生研究会
• [学会発表] 母体ラットへのべタメタゾン投与が動脈管内膜肥厚に与える作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 釼持孝博、横山詩子、齋藤純一、伊藤智子、魚住梓、岩崎志穂、西巻滋、関和男、伊藤秀一、石川義弘
  • 学会等名: 第63回日本新生児成育医学科医・学術集会
• [学会発表] プロスタグランディンE-EP4シグナルによる大動脈瘤進行の分子機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子, 廣見太郎, and 石川義弘
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会2018
• [学会発表] Mechanoresponse to periodic hydrostatic pressure enables fabrication of human arterial graft (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito J, Yokoyama U, Takayama T, Horade M, Ito H, Sugo Y, Kurasawa K, Ogawa M, Miyagi E, Kaneko M, and Ishikawa Y
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] プロスタグランディンE受容体EP4シグナルは腹部大動脈瘤の増悪に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣見太郎, 横山詩子, Al M, 竹内一郎, and 石川義弘
  • 学会等名: CCM輸液・栄養研究会
• [学会発表] Prostaglandin E2 promotes vascular remodeling of the ductus arteriosus (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamisawa S, Akaike T, and Yokoyama U
  • 学会等名: The 25th Euro Congress on Pediatric Heart Disease and Health
  • 国際学会
• [学会発表] Fibulin-1の動脈管内膜肥厚形成における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川路太一、横山詩子、伊藤智子、石川義弘
  • 学会等名: 第28回日本病態生理学会大会
• [学会発表] 胎盤由来プロスタグランディンEはFibulin-1を介した動脈管リモデリングを促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子、伊藤智子、石川義弘
  • 学会等名: 第50回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] Tissue-type plasminogen activator promotes intimal thickening formation of the ductus arteriosus (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito J, Yokoyama U, Nicho N, Zheng YW, Ito S, Ito S, Taniguchi H, Asou T, Masuda M, and Ishikawa Y
  • 学会等名: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Antenatal administration of betamethasone promotes closure of the preterm ductus arteriosus via intimal thickening formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kemmotsu T, Yokoyama U, Azuma S, Saito J, Ito S, Uozumi A, Nishimaki S, Iwasaki S, Seki K, Ito S, and Ishikawa Y
  • 学会等名: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Prostaglandin E-EP4 signaling-mediated fibulin-1 integrates extracellular matrices to promote smooth muscle cell migration of the ductus arteriosus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Yokoyama U, Saito JZ, Y.W., Masuda M, Asou T, and Ishikawa Y
  • 学会等名: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference
  • 国際学会
• [図書] 小児・成育循環器学. 動脈管作用薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 総ページ数: 724(100-101)
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 978-4787822888