先天性大脳白質形成不全症の新規細胞病態：ER-Golgi体輸送障害

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05361
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 井上 健 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 室長 (30392418)
• 研究分担者: 小坂 仁 自治医科大学, 医学部, 教授 (90426320)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 細胞病態 / ペリツェウス・メルツバッハー病 / 小胞体ストレス / 輸送障害

研究実績の概要

本研究では、髄鞘膜蛋白質PLP1のアミノ酸置換変異により中枢神経系の髄鞘形成不全を呈するPelizaeus-Merzbacher病（PMD）を引き起す新規の細胞病態機序を解明することを目的とする。従来言われてきた変異体PLP1蛋白質の病態はとして小胞体ストレスによって細胞に起こるunfolded protein response（UPR）の破綻による細胞死以外の細胞病態の介在が示唆されている。最近我々はUPRとは別に、変異体PLP1が他の正常な膜蛋白質や分泌蛋白質の輸送を障害する可能性を見出した。そこで、本研究では変異体PLP1がER-Golgi体輸送経路を障害することにより、細胞の恒常性維持に必要な蛋白質の輸送が障害されるという新たな病態モデルを提唱し、このモデルの検証とその細胞分子機序の解明を行う。本研究では、PMDの新規病態機序を明らかにするために、PLP1のアミノ酸置換変異体を用いて、HeLa細胞などの不死化細胞、マウスオリゴデンドロサイト（OLs）初代培養細胞、PMDモデルマウス、ヒトPMD患者由来iPS細胞を用いた細胞生物学的手法を用いた解析を実施する。本年度は、変異体PLP1の分泌経路障害作用はどのような分子機序を介するのかについての検討を引き続き行った。これまでCOPII小胞の形成の障害が起こることを示したが、この原因としてIP3Rを介した細胞内カルシウム濃度の調整障害が関与していることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic landscape of Rett syndrome-like phenotypes revealed by whole exome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama K、Mizuguchi T、Takeshita E、Nakagawa E、(中略27名）)Inoue K、Waga C、Nakamura Y、Watanabe S、Ohba C、Sengoku T、Fujita A、Mitsuhashi S、Miyatake S、Takata A、Miyake N、Ogata K、Ito S、Saitsu H、Matsuishi T、Goto Y、Matsumoto N
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modelling Duchenne muscular dystrophy in MYOD1-converted urine-derived cells treated with 3-deazaneplanocin A hydrochloride (2019)
  • 著者名/発表者名: Takizawa Hotake、Hara Yuko、Mizobe Yoshitaka、Ohno Taisuke、Suzuki Sadafumi、Inoue Ken、Takeshita Eri、Shimizu-Motohashi Yuko、Ishiyama Akihiko、Hoshino Mikio、Komaki Hirofumi、Takeda Shin’ichi、Aoki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 3807
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40421-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of the pathogenic mechanism and potential treatment strategy for a female patient with spastic paraplegia derived from a single-nucleotide deletion in PLP1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima Keiko、Imaizumi Taichi、Aoki Yusuke、Inoue Ken、Kaname Tadashi、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Kato Kohji、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0600-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene suppressing therapy for Pelizaeus-Merzbacher disease using artificial microRNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Heng、Okada Hironori、Suzuki Sadafumi、Sakai Kazuhisa、Izumi Hitomi、Matsushima Yukiko、Ichinohe Noritaka、Goto Yu-ichi、Okada Takashi、Inoue Ken
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 4 ページ: 125052
  • DOI: 10.1172/jci.insight.125052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel intragenic deletion in OPHN1 in a Japanese patient with Dandy-Walker malformation (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida Aritoshi、Takeshita Eri、Kosugi Shunichi、Kamatani Yoichiro、Momozawa Yukihide、Kubo Michiaki、Nakagawa Eiji、Kurosawa Kenji、Inoue Ken、Goto Yu-ichi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 ページ: 1
  • DOI: 10.1038/s41439-018-0032-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] To understand and fix the problems of hypomyelinating leukodystrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue K.
  • 学会等名: Glial Section Annual Meeting of the Korean Society for Brain and Neural Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の診断サポートのためのコンサルテーションボード (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、黒澤健司、才津浩智、山本俊至、小坂 仁、高梨潤一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
• [学会発表] 線維芽細胞から神経細胞へのdirect conversionによる疾患原因遺伝子変異の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松有里佳、植松貢、佐藤亮、井上 健、呉繁夫
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
• [学会発表] TUBB4A関連白質変性症7例のMR spectroscopyによる検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐野賢太郎、室伏佑香、森山陽子、安藤直樹、池野充、井上 健、小坂仁、後藤知英、佐々木征行、萩野谷和裕、森本昌史、和田敬仁、髙梨潤一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
• [学会発表] Neuronal network damage in mouse model of extremely preterm infants with brain injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Deguchi, K. Kubo, K. Inoue, K. Nakajima.
  • 学会等名: ISDN 2018: 22nd Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Development of AAV enabling oligodendrocyte-specific gene suppression: implication for the treatment of Pelizaeus-Merzbacher disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Li, H Okada H, Goto Y, Okada T
  • 学会等名: 11th FENS, Forum of Neuroscience.
  • 国際学会
• [学会発表] Aritificial miRNAシステムを用いたAAV遺伝子発現抑制治療法の開発：Pelizaeus-Merzbacher病の治療法開発を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上健、李コウ、岡田浩典、後藤雄一、岡田尚巳
  • 学会等名: 第63回日本人類遺伝学会
• [学会発表] AAV gene therapy with artificial miRNA-mediated oligodendrocyte-specific gene suppression: implication for the treatment of Pelizaeus-Merzbacher disease with PLP1 duplication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Li H, Okada H, Goto Y, Okada T.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and genomic characterization of seven novel PLP1 deletion cases reveals large-deletion syndrome specific to female cases. (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Hijazi, G.M. Hobson, L. Bernardini, S.S. Mar, M.A. Manning, A. Hanson-Kahn, C. Gonzaga-Jauregui, P. Simons, K. Sperle, F.S. Coelho, J.A. Lee, P. Fang, S.W. Cheung, K. Inoue, D. Pehlivan, J.R. Lupski, C.M.B Carvalho
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical chaperone screening for Pelizaeus-Merzbacher disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Kouga, S. Koizume, E. Jimbo, T. Yamagata, K. Inoue, H. Osaka.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] elizaeus-Merzbacher病におけるPLP1遺伝子重複を標的としたAAVによるartificial miRNA遺伝子治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 李 コウ、岡田 浩典、境 和久、岡田 尚巳、一戸 紀孝、後藤 雄一、井上 健
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会