| 研究課題/領域番号 |
16H05365
|
|---|
| 研究機関 | 北海道大学 |
|---|
研究代表者 |
西江 渉 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20443955)
|
|---|
| 研究分担者 |
岩田 浩明 北海道大学, 大学病院, 助教 (20397334)
氏家 英之 北海道大学, 大学病院, 助教 (60374435)
夏賀 健 北海道大学, 大学病院, 講師 (70645457)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| キーワード | 皮膚病態学 |
|---|
| 研究実績の概要 |
水疱性類天疱瘡（BP）は、表皮基底細胞の17型コラーゲン（COL17）を標的とする自己免疫水疱症であり、抗COL17自己抗体により水疱が形成される。一方、COL17に対し免疫寛容が破綻する機序は未だ不明である。本研究の目的は、大人マウスで自己抗体を生じ自然発症する新規BPモデルを樹立し、COL17に対する免疫寛容の破綻機序の解明と新規治療法開発を行うことである。平成29年度は、平成28年度に得られたリコンビナント全長COL17タンパクをTiterMaxアジュバントで免疫するとCOL17に対する免疫応答を破綻可能であるという研究成果を基に、免疫に使用するCOL17の立体構造などプロセッシングの有無が自己抗体産生にどの様に関与するか解明を試みた。ヒトCOL17をプラスミンで切断すると、120kDと97kDの線状IgA皮膚症（LAD）抗原となることは既に研究者らによって報告されているため、同様にマウスCOL17をプラスミンで切断し抗原として使用するマウスLADタンパク作製を試みた。すると予想に反し、マウスCOL17ではヒトCOL17とは異なる切断形式を示すことが明らかとなり、120kDのLAD抗原は産生されるものの非常に少ないことが判明した。本結果は、マウスCOL17のNC14A領域（ヒトCOL17ではNC16A領域に相当する）内での切断が予想より少ないことを示唆している。興味深い点として、マウスCOL17で免疫したSJLマウス血清を解析したところ、マウスCOL17 NC14A領域を標的とする自己抗体を有するマウスは認めなかった。以上より、COL17切断の有無と自己抗体認識部位は大きく相関していることが示唆され、BP患者自己抗体の多くがヒトCOL17のNC16A領域を標的とする機序の一因となっているものと予想された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
COL17の立体構造・プロセッシングの有無と自己抗体の標的部位との相関をマウスモデルを用い解明したため。
|
| 今後の研究の推進方策 |
平成30年度は、本モデルを新規治療法開発に応用する予定である。COL17の主要な抗原エピトープであるNC16A領域のペプチドをマウスへ経口投与し免疫寛容を誘導するという独創的な実験を本モデルを用い行いたい。また、免疫されるマウスの種が異によって（SJL、BSLB/c、C57BL/6）表現型が異なる知見から、マウスMHC型と応答する免疫細胞の相違が関与している可能性が予想されるため、これらマウスへCOL17を免疫した際の免疫応答の違いを解析し、COL17の免疫寛容破綻に関与する免疫制御機構を解明したい。
|
