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2018 年度 実績報告書

PET所見に基づく自閉症・シナプス膜移行異常仮説の検証

研究課題

研究課題/領域番号 16H05373
研究機関福井大学

研究代表者

松崎 秀夫  福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970)

研究分担者 謝 敏カク  福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 助教 (40444210)
松崎 伸介  和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (60403193)
片山 泰一  大阪大学, 連合小児発達学研究科, 教授 (80333459)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード自閉症 / NSF / シナプス / SERT / AMPA受容体 / E/Iバランス
研究実績の概要

我々はPET画像解析により自閉症者脳内においてSERTの細胞膜移行の異常があると考え、SERT結合分子の網羅的解析に着手し、SERT膜輸送分子としてN-ethylmaleimide-sensitive fusion protein(NSF)を同定した。本研究では「シナプスを構成する分子の細胞内輸送の障害が自閉症の病態の核心である」と仮説を立て、特異的NSFコンディショナルノックアウトマウスの作製・解析を行い、SERTの脳内分布異常の有無と、自閉症様行動の有無を網羅的に解析して、仮説の正否を検証した。これまでNSFヘテロKOマウスおよびNSF発現を種々の特異的条件で抑制したマウスNSF-cKO-SNSとNSF-cKO-NGSを作製・維持して実験に供した結果、NSFヘテロKOマウスを用いた総SERT発現および脳内の局在変化、行動実験はほぼすべて完了し、SERTの脳内局在変化・社会行動・超音波発声試験のいずれにおいても自閉症様所見を確認できた。最終年度には、NSFヘテロKOマウスの電気生理学的特性を検討して、海馬CA1領域でE/Iバランスの乱れを示唆するLTD振幅の有意な減衰が確認できた。さらにこのマウスでは、電顕によりAMPA型グルタミン酸受容体の海馬での分布低下も確認できたため、NSFヘテロKOマウスは自閉症の新たなモデルになり得ると結論し、2019年度からはシナプス構成分子の細胞内輸送障害が、自閉症の治療標的になるかどうかを検討するレスキュー実験を行う研究を進めることを決め、基盤研究Bを再度申請した。
一方で、NSF-cKO-SNSとNSF-cKO-NGSについてはホモ接合体が思うように殖えないことが判明し、2019年度以降にヘテロ接合体での検討を進めることを決定した。また、分担研究者によるNSF-SERTの介在分子の探索実験は、有意な候補分子を見つけられないまま終了した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Anti-inflammatory Effect of Ghrelin in Lymphoblastoid Cell Lines From Children With Autism Spectrum Disorder2019

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Yasunori、Makinodan Manabu、Toritsuka Michihiro、Yamauchi Takahira、Ikawa Daisuke、Kimoto Sohei、Komori Takashi、Takada Ryohei、Kayashima Yoshinori、Hamano-Iwasa Kaori、Tsujii Masatsugu、Matsuzaki Hideo、Kishimoto Toshifumi
    • 雑誌名

      Frontiers in Psychiatry

      巻: 10 ページ: 152

    • DOI

      10.3389/fpsyt.2019.00152.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PIP3-Phldb2 is crucial for LTP regulating synaptic NMDA and AMPA receptor density and PSD95 turnover.2019

    • 著者名/発表者名
      Xie MJ, Ishikawa Y, Yagi H, Iguchi T, Oka Y, Kuroda K, Iwata K, Kiyonari H, Matsuda S, Matsuzaki H, Yuzaki M, Fukazawa Y, and Sato M.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 9 ページ: 4305

    • DOI

      10.1038/s41598-019-40838-6.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Altered gene expression in lymphoblastoid cell lines after subculture.2018

    • 著者名/発表者名
      Toritsuka M, Makinodan M, Yamauchi T, Yamashita Y, Ikawa D, Komori T, Kimoto S, Hamano-Iwasa K, Matsuzaki H, Kishimoto T.
    • 雑誌名

      In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim.

      巻: 54 ページ: 523-527

    • DOI

      10.1007/s11626-018-0267-1.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 自閉症者脳PET所見に基づくシナプス膜移行異常仮説の検証2019

    • 著者名/発表者名
      松﨑秀夫
    • 学会等名
      第8回自閉症学研究会
  • [学会発表] Abnormal membrane protein trafficking in the autistic like the N-ethylmaleimide sensitive factor knockout mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Xie MJ, Iwata K, Fukazawa Y, Matsuzaki H
    • 学会等名
      The Society for Neuroscience 48th annual meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Reduced social interaction and communication in N-ethylmaleimide sensitive factor knockout mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Xie MJ, Iwata K, Fukazawa Y, Matsuzaki H
    • 学会等名
      第41回日本神経科学学会
  • [学会発表] 自閉症様のNSFヘテロノックアウトマウスの解析2018

    • 著者名/発表者名
      謝 敏カク,松﨑秀夫
    • 学会等名
      第19回ORIGIN神経科学研究会

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公開日: 2019-12-27  

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