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2018 年度 実績報告書

前頭側頭型認知症の異常蛋白沈着と神経変性機序の解明に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 16H05379
研究機関大阪河崎リハビリテーション大学

研究代表者

武田 雅俊  大阪河崎リハビリテーション大学, リハビリテーション学部, 教授 (00179649)

研究分担者 田中 稔久  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10294068)
森 康治  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40775318)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード前頭側頭型認知症 / アポトーシス阻害因子 / C9orf72由来ペプチド / TDP-43由来蛋白 / タウ蛋白 / FUS蛋白 / 神経細胞変性 / 異常沈着蛋白
研究実績の概要

in vitro でTDP-43C端フラグメント(35kDa)とC9orf72由来蛋白((-Gly-Ala-)nはどちらもXIAPと共沈する。その結合親和性については表面プラズモン共鳴法によって結合定数を決定しようとしたが、蛋白自体の凝集性のために測定できなかった。
in vivoでの結合を示すために、C9orf72由来のジペプチドリピート蛋白((-Gly-Ala-)n高発現HEK293T細胞株を作成し、リコンビナントのGST-Tag付きXIAPをオーバーレイしてその共局在を確認しようとしたが、特異的な結合は確認できなかった。凝集のあとに事後的には結合せず凝集ステップで結合する可能性について検討するために、共発現系を作成し、その細胞ホモジェネートについて共局在を検討したが、明瞭な特異的結合を示すことはできなかった。
この乖離の原因を解明するために、蛋白-蛋白間の光クロスリンクを誘導する変異アミノ酸を導入したBpa法により検討した。Bpaをタウ、TDP-43、C9orf72由来のジペプチドリピート蛋白に導入して紫外線照射下におけるXIAPとの結合を検討した。タウのN末端部位および中央領域にBpaを導入したものはXIAPとのクロスリンクが認められた。
以上の結果から、FTLD脳内に沈着する異常蛋白のうち、TDP-43、C9orf72由来のジペプチドリピート蛋白、FUS蛋白は、内因性アポトーシス阻害因子であるXIAPと結合しないと結論付けた。異常沈着蛋白の中でXIAPと特異的な結合を示すものはタウN端部分のみであり、その他の異常沈着蛋白にはXIAPとの相互作用によるアポトーシス促進作用はなく、FTLD神経アポトーシス機序としてタウ蛋白を介在したXIAPとの結合が最も有力であることを示した。この作業仮説は、収集したFTLD患者からの臨床材料によっても部分的には支持される結果を得た。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (32件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (21件) (うち国際共著 6件、 査読あり 20件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 1件、 招待講演 11件)

  • [雑誌論文] A protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination2019

    • 著者名/発表者名
      Eva M van Well, Verian Bader, Maria Patra, Ana Sánchez-Vicente, Jens Meschede, Nikolas Furthmann, Cathrin Schnack, Alina Blusch, Joseph Longworth, Elisabeth Petrasch-Parwez, Kohji Mori ,et al.
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 35 ページ: 1007-1015

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Apathy and right caudate perfusion in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a case-control study2019

    • 著者名/発表者名
      Kanemoto H, Kazui H, Suehiro T, Kishima H, Suzuki Y, Sato S, Azuma S, Matsumoto K. Yoshiyama K, Shimosegawa E, Tanaka T, Ikeda M
    • 雑誌名

      Int J Geriat Psychiatry

      巻: 34 ページ: 453-462

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Integrated analysis of human genetic association study and mouse transcriptome suggests LBH and SHF genes as novel susceptible genes for amyloid-β accumulation in Alzheimer's disease2018

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi-Kabata Y, Morihara T, Ohara T, Ninomiya T, Takahashi A, Akatsu H, Hashizume Y, Hayashi N, Shigemizu D, Boroevich KA, Ikeda M, Kubo M, Takeda M, Tsunoda T.
    • 雑誌名

      Hum Genet.

      巻: 58 ページ: 132-146

    • DOI

      doi: 10.1007/s00439-018-1906-z.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TSH ratio as a novel diagnostic method for Cushing’s syndrome.2018

    • 著者名/発表者名
      D.Tamada, T.Kitamura, M.Takahara, T.Tanaka, M.Takeda, M.Otsuki, I.Shimomura.
    • 雑誌名

      Endocrine J

      巻: 61 ページ: 841-848

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Semagacestat Is a Pseudo-Inhibitor of γ-Secretase.2018

    • 著者名/発表者名
      Tagami S, Yanagida K, Kodama TS, Takami M, Mizuta N, Oyama H, Nishitomi K, Chiu YW, Okamoto T, Ikeuchi T, Sakaguchi G, Kudo T, Matsuura Y, Fukumori A, Takeda M, Ihara Y, Okochi M.
    • 雑誌名

      Cell Rep

      巻: 21 ページ: 259-273

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Learning About the Management of Physical Illness During the Postgraduate Training to Become a Good Psychiatrist.2018

    • 著者名/発表者名
      Horinouchi T, Nishida K, Nakagami Y, Nakamura I, Aoki N, Tanaka M, Suzuki M, Kuga H, Takeda M, Bhugra D, Sartorius N.
    • 雑誌名

      Acad Psychiatry

      巻: 42 ページ: 173-175

    • DOI

      doi: 10.1007/s40596-017-0782-5.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] How can Aino University thrive as a global institution?- Report of AINO Meeting-2018

    • 著者名/発表者名
      Noriko Matsuda, Kimihiro Suzuki, Atsuko Watanabe, Masahiro Goto,Ken Matsumura, Ayaka Ohkawa, Toshiko Sugie, Kazuhei Kurosawa, Masatoshi Takeda.
    • 雑誌名

      Aino J

      巻: 16 ページ: 59-66

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of antipsychotics in Japan2018

    • 著者名/発表者名
      Masatoshi Takeda, Yukie Mizoguchi.
    • 雑誌名

      Aino J

      巻: 16 ページ: 73-87

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Report of WFSBP Asia-Pacific Regional Congress in Kobe.2018

    • 著者名/発表者名
      Masatoshi Takeda
    • 雑誌名

      Bulletin of Asian College of Psychiatry

      巻: Winter (3) ページ: 4-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 認知症研究のこれからの方向性2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 雑誌名

      老年精神医学雑誌

      巻: 29 ページ: 87-95

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 精神科外来診療における臨床検査値の活用を期待して2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 雑誌名

      臨床精神医学

      巻: 47 ページ: 353-355

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 高齢精神科患者の精神疾患・身体合併疾患と検査値異常2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 雑誌名

      臨床精神医学

      巻: 47 ページ: 363-370

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 精神科リハビリテーションとリハビリテーション専門職の最近の動向2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 雑誌名

      臨床精神医学

      巻: 47 ページ: 1053-1065

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 二つの「軽度認知障害」と認知症前状態を表す概念の推移2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊、谷口英治、工藤喬
    • 雑誌名

      臨床精神医学

      巻: 47 ページ: 1341-1347

    • 査読あり
  • [雑誌論文] うつ病(DSM-5)と持続性抑うつ状態2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 雑誌名

      仁明会精神医学研究

      巻: 16 ページ: 19-25

  • [雑誌論文] Reduced hnRNPA3 increases C9orf72 repeat RNA levels and dipeptide-repeat protein deposition2018

    • 著者名/発表者名
      Kohji Mori1, Yoshihiro Nihei, Thomas Arzberger, Qihui Zhou, et al
    • 雑誌名

      EMBO Reports

      巻: 35 ページ: 102-112

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Antibodies inhibit transmission and aggregation of C9orf72 poly-GA dipeptide repeat proteins.2018

    • 著者名/発表者名
      Qihui Zhou, Kohji Mori , Dominik Alterauge, Dirk Baumjohann , et al
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: 25 ページ: 28-34

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Heterogeneous ribonuclear protein A3 (hnRNP A3) is present in dipeptide repeat protein containing inclusions in Frontotemporal Lobar Degeneration and Motor Neurone disease associated with expansions in C9orf72 gene2018

    • 著者名/発表者名
      Yvonne S. Davidson, Louis Flood, Andrew C. Robinson, Yoshihiro Nihei, Kohji Mori, et al
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 5 ページ: 31-42

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Two Neuropsychiatric Cases Seropositive for Bornavirus Improved by Ribavirin2018

    • 著者名/発表者名
      Hidenori Matsunaga, Akio Fukumori, Kohji Mori, Tomoyuki Honda, Takeshi Uema, Keizo Tomonaga
    • 雑誌名

      Jpn. J. Infect. Dis.

      巻: 71 ページ: 338–342

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differences of behavioral and psychological symptoms of dementia in disease severity in four major dementias2018

    • 著者名/発表者名
      Kazui H, Yoshiyama K, Kanemoto H, Suzuki Y, Sata S, Hashimoto M, Ikeda M, Tanaka H, Hatada Y, Matsushita M, Nishio Y, Mori E, Tanimukai S, Komori K, Yoshida T, Shimizu H, Matsumoto T, Mori T, Kashibayashi T, Yokoyama K, Shimomura T, Kabeshita Y, Adachi H, Tanaka T
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 21 ページ: 18-26

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Usefulness of carer-held records to support informal caregivers of patients with dementia who live at home2018

    • 著者名/発表者名
      Sato S, Kazui H, Shimizu Y, Yoshida T, Yoshiyama K, Kanemoto H. Suzuki Y, Morikami T, Fujisue H, Tanaka T, Ikeda M.
    • 雑誌名

      Psychogeriatrics

      巻: 18 ページ: 166-174

    • 査読あり
  • [学会発表] Plenary Lecture: Dementia Prevention and Cognitive Reserve2019

    • 著者名/発表者名
      Masatoshi Takeda
    • 学会等名
      Asean Asian Psychopahrmacology, YogYakarta
    • 招待講演
  • [学会発表] Educational Workshop: Biomarkers of Dementia including FTLD and Alzheimer disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Masatoshi Takeda
    • 学会等名
      Asean Asian Psychopahrmacology, Indonesia
    • 招待講演
  • [学会発表] Symposium ”Dementia, biomarker and prevention”2018

    • 著者名/発表者名
      Masatoshi Takeda
    • 学会等名
      WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 高齢者のうつ病と認知症2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 学会等名
      中部精神科医療研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム「認知症と倫理」2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 学会等名
      第120回日本精神神経学会
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム2「統合失調症患者の生活の質」2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 学会等名
      第20回感情・行動・認知研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム「マイントフルネス」2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 学会等名
      第25回日本未病システム学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症予防と認知予備力「シンポジウム認知症にならない・まけない」2018

    • 著者名/発表者名
      武田雅俊
    • 学会等名
      第33回大阪府作業療法学会
    • 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病の根本原因にせまる - タウの分子病理と治療薬開発2018

    • 著者名/発表者名
      田中稔久
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症対策における産学官連携への期待 ~新たな治療法開発の現状~2018

    • 著者名/発表者名
      田中稔久
    • 学会等名
      G7神戸保健大臣会合
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム 診断学 –認知症診断のトレンドとこつ- 「バイオマーカーの最近の動向」2018

    • 著者名/発表者名
      田中稔久
    • 学会等名
      アルツハイマー病研究会第19回学術シンポジウム
    • 招待講演

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公開日: 2019-12-27  

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