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2016 年度 実績報告書

DNA損傷と細胞死応答に基づく「がん陽子線・複合免疫療法」の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16H05387
研究機関筑波大学

研究代表者

坪井 康次  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90188615)

研究分担者 伊藤 敦夫  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域健康工学研究部門生体材料研究グループ, 研究グループ長 (30356480)
榮 武二  筑波大学, 医学医療系, 教授 (60162278)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード放照射線治療 / 免疫原性細胞死 / SAHA / メソポーラスシリカ / アブスコパル効果
研究実績の概要

1)SAHA(Suberovlanilide Hydroxamic Acid)の放射線増感効果
ヒストン脱アセチル化酵素SAHAの正常ヒト線維芽細胞AG1522および肺癌細胞株A549に対する放射線増感効果を検討した。放射線は、ガンマ線、陽子線および炭素イオン線を用いた。その結果、SAHAはA549(癌細胞)に対するガンマ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522(正常細胞)に対しては増感効果を示さなかった。また、SAHAの増感効果は炭素イオン線よりもγ線と陽子線照射で顕著であった。さらに、SAHAは放射線によるDNA損傷の修復を遅らせることも明らかになった。今後は、SAHAの癌細胞選択的増感効果のメカニズムを明らかにする方針である。

2)メソポーラスシリカのアジュバント効果
新規免疫アジュバント“メソポーラスシリカ(HMS)”が放射線照射による大腿皮下腫瘍の治癒を促進し、より効率的にアブスコパル効果を起こすかどうか検討した。GL261(マウス神経膠腫)細胞を同系C57BL/6マウスの大腿皮下に移植し、X線(16Gy)照射した後、HMSを局所投与して治癒効果を検討した。その結果、X線照射の後HMSを1週間おきに3回投与すると、腫瘍の増殖はX線照射単独より遅延する傾向が認められた。さらにHMSを6回投与することにより、有意な腫瘍増殖抑制効果と頭蓋内腫瘍の拒絶が認められた。HMSをX線照射と併用することにより、腫瘍の治癒率が向上し、脳におけるアブスコパル効果を増強させることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

1)SAHA (Suberovlanilide Hydroxamic Acid)の放射線増感効果
ヒストン脱アセチル化酵素SAHAはA549(癌細胞)に対するガンマ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522(正常細胞)に対しては増感効果を示さなかった。また、SAHAの増感効果は炭素イオン線よりもγ線と陽子線照射で顕著で、放射線によるDNA損傷の修復を遅らせることが明らかにされた。これらの結果が得られたことから、進捗状況ほぼ当初の予定通りか、やや上回っている。

2)メソポーラスシリカのアジュバント効果
大腿皮下腫瘍へのX線照射の後、HMSを1週間おきに3回投与すると、腫瘍の増殖がX線単独より遅延する傾向が認められた。さらに6回投与することにより、有意な腫瘍増殖抑制効果と頭蓋内腫瘍の拒絶が認められたので、研究を始めた当初の仮説を裏付ける結果が得られた。さらに現在は同じマウスで悪性黒色腫細胞を用いた転移モデルを作製し、同様の治療を行なって転移腫瘍に対するアブスコパル効果を検討している。進捗状況は当初の予定通りか、やや上回っている。

今後の研究の推進方策

1)SAHA (Suberovlanilide Hydroxamic Acid)の放射線増感効果
ヒストン脱アセチル化酵素SAHAは癌細胞に対するγ線と陽子線照射を増強し、DNA損傷の修復を遅らせることが明らかになったが、今後はSAHAの癌細胞選択的放射線増感効果のメカニズムを明らかにする方針である。

2)メソポーラスシリカ(HMS)のアジュバント効果
HMSの放射線照射に対するアジュバント効果はHMSがメソ孔に腫瘍抗原を吸着させ、貪食細胞に取り込まれることによって、抗原提示を促進したことによると推定しているが、今後はそのメカニズムを明らかにする方針である。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 8件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] The abscopal effect induced by in situ-irradiated peripheral tumor cells in a murine GL261 brain tumor model.2017

    • 著者名/発表者名
      Zenkoh J, Gerelchuluun A, Wang Y, Miwa Y, Ohno T, Tsuboi K.
    • 雑誌名

      Transl Cancer Res 2017

      巻: 6(1) ページ: 136-148

    • DOI

      10.21037/tcr.2017.01.32

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A comparative study of dose distribution of PBT, 3D-CRT and IMRT for pediatric brain tumors.2017

    • 著者名/発表者名
      Takizawa D, Mizumoto M, Yamamoto T, Oshiro Y, Fukushima H, Fukushima T, Terunuma T, Okumura T, Tsuboi K, Sakurai H.
    • 雑誌名

      Radiat Oncol.

      巻: 12(1) ページ: 1-7

    • DOI

      10.1186/s13014-017-0775-2.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Long-term outcomes of proton beam therapy in patients with previously untreated hepatocellular carcinoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Fukuda K, Okumura T, Abei M, Fukumitsu N, Ishige K, Mizumoto M, Hasegawa N, Numajiri H, Ohnishi K, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H, Hyodo I.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 108 ページ: 497-503

    • DOI

      10.1111/cas.13145.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Proton beam therapy for liver metastases from gastric cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Fukumitsu N, Okumura T, Takizawa D, Numajiri H, Ohnishi K, Mizumoto M, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H.
    • 雑誌名

      J Radiat Res.

      巻: - ページ: 1-6

    • DOI

      10.1093/jrr/rrw102

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A prospective, multicentre, single-arm clinical trial of bevacizumab for patients with surgically untreatable, symptomatic brain radiation necrosis.2016

    • 著者名/発表者名
      Furuse M, Nonoguchi N, Kuroiwa T, Miyamoto S, Arakawa Y, Shinoda J, Miwa K, Iuchi T, Tsuboi K, Houkin K, Terasaka S, Tabei Y, Nakamura H, Nagane M, Sugiyama K, Terasaki M, Abe T, Narita Y, Saito N, Mukasa A, Ogasawara K, Beppu T, Kumabe T, Nariai T, Tsuyuguchi N, Nakatani E, Kurisu S, Nakagawa Y, Miyatake SI.
    • 雑誌名

      Neurooncol Pract.

      巻: 3 ページ: 272-280

    • DOI

      10.1093/nop/npv064

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Proton beam therapy with concurrent chemotherapy for glioblastoma multiforme: comparison of nimustine hydrochloride and temozolomide.2016

    • 著者名/発表者名
      Mizumoto M, Yamamoto T, Ishikawa E, Matsuda M, Takano S, Ishikawa H, Okumura T, Sakurai H, Matsumura A, Tsuboi K.
    • 雑誌名

      J Neurooncol.

      巻: 130(1) ページ: 165-170

    • DOI

      10.1007/s11060-016-2228-4

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Methylmercury, an environmental electrophile capable of activation and disruption of the Akt/CREB/Bcl-2 signal transduction pathway in SH-SY5Y cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Unoki T, Abiko Y, Toyama T, Uehara T, Tsuboi K, Nishida M, Kaji T, Kumagai Y.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 6 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/srep28944

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Hyperfractionated high-dose proton beam radiotherapy for clival chordomas after surgical removal.2016

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y, Mizumoto M, Akutsu H, Takano S, Matsumura A, Okumura T, Kawabe T, Zenkoh J, Sakurai H, Tsuboi K.
    • 雑誌名

      Br J Radiol.

      巻: 89(1063) ページ: 1-9

    • DOI

      10.1259/bjr.20151051

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] The abscopal effect in the brain induced by in situ-irradiated peripheral tumor cells2017

    • 著者名/発表者名
      Junko Zenkoh, Ariungerel Gerelchuluun, Yuzi Wang, Lue Sun, Tadao Ohno, Koji Tsuboi
    • 学会等名
      The 7th ISRN Coference
    • 発表場所
      ホテル双葉(新潟県南魚沼郡)
    • 年月日
      2017-02-09 – 2017-02-10
    • 国際学会
  • [学会発表] A combined local treatment with anti-PD-1 antibody and bone-marrow derived DCs after X-ray irradiation to subcutaneous melanoma in a murine model.2017

    • 著者名/発表者名
      Wang Yuzi, Koji Tsuboi.
    • 学会等名
      第18回癌治療増感研究シンポジウム
    • 発表場所
      奈良県文化会館(奈良県奈良市)
    • 年月日
      2017-02-03 – 2017-02-04
  • [学会発表] 局所放射線照射と新規免疫アジュバント“メソポーラスシリカ”を融合したがん放射線免疫療法2016

    • 著者名/発表者名
      善光 純子、ゲレルチュルン・アリウンゲレル、王 禹滋、王 秀鵬、十河 友、伊藤 敦夫、大野 忠夫、坪井 康次
    • 学会等名
      第13回がんワクチン療法研究会学術集会
    • 発表場所
      因島医師会病院(広島県尾道市)
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-05
  • [学会発表] 局所放射線照射と新規免疫アジュバント“メソポーラスシリカ”を融合したがん放射線免疫療法2016

    • 著者名/発表者名
      善光 純子、ゲレルチュルン・アリウンゲレル、王 禹滋、大野 忠夫、坪井 康次
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [学会発表] Combination Treatment of Bone Marrow DCs and X-ray Irradiation in a Melanoma Mouse Model.2016

    • 著者名/発表者名
      Wang Yuzi、Ariungerel Gerelchuluun、Junko Zenkoh、Xiaokang Li、Koji Tsuboi
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [学会発表] がんに対する局所的物理療法と全身的免疫療法はお互いを補完するか?2016

    • 著者名/発表者名
      坪井 康次、Ariungerel Gerelchuluun、善光 純子、王 禹滋、榮 武二、櫻井 英幸
    • 学会等名
      日本ハイパーサーミア学会第33回大会
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城県つくば市)
    • 年月日
      2016-09-02 – 2016-09-03
    • 招待講演
  • [学会発表] Proton radiotherapy for adult cases with clival chordoma2016

    • 著者名/発表者名
      Koji Tsuboi.
    • 学会等名
      7th International Congress of World Federation of Skull Base Surgery
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府大阪市)
    • 年月日
      2016-06-14 – 2016-06-17
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2018-01-16  

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