脂肪肝グラフトのミトコンドリア機能と抗酸化能を増強する画期的な肝体外灌流法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05398
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 嶋村 剛 北海道大学, 大学病院, 准教授 (00333617)
• 研究分担者: 島田 慎吾 北海道大学, 大学病院, 医員 (40755576) ; 深井 原 北海道大学, 医学研究院, 特任講師 (60374344) ; 布田 博敏 北海道大学, 保健科学研究院, 特任教授 (60576172) ; 武冨 紹信 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70363364) ; 惠 淑萍 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (90337030) ; 早坂 孝宏 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (90415927) ; 木村 太一 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (90435959)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肝移植 / 虚血再灌流 / 機械灌流 / 脂肪肝 / ミトコンドリア

研究実績の概要

脂肪肝の移植後障害を軽減する修復灌流法を確立し、移植前に予後を予測し得るマーカーを確立する為に、脂肪肝の至適灌流法を確立し、新規抗酸化治療の併用効果、14-3-3ζの発現誘導法、14-3-3ζ高発現グラフトのMP/抗酸化治療等を併用し、脂肪肝からの安全な臓器提供実現を目指すものである。
前年度までにラットの実験モデル、脂質・脂肪酸の質量分析イメージング(IMS)法、プロテオミクス解析等の方法論を確立した。IMSによって特定の脂肪酸側鎖を持つリゾリン脂質が虚血肝に蓄積することを見出した。この物質の蓄積は肝臓全体で増加するが、Zone1で顕著に観察された。脂肪肝ではさらに顕著に観察され、正常肝、脂肪肝の虚血再灌流傷害を移植(再灌流)前に予測するマーカーとなることが期待された。そこで、肝細胞株、星細胞株に本物質を添加すると、細胞内カルシウム濃度の一過性上昇が惹起され、虚血中の蓄積により、再灌流後の反応のトリガーとなることが示唆された。しかし、初代培養星細胞では、エンドセリン１(ET1) による細胞収縮をむしろ抑制し、虚血再灌流傷害を軽減する可能性も考えられた。そこで、本物質が特異的なリガンドとなる受容体のantagonistを同時に投与したところ、ET1による星細胞の収縮に対しては、本物質と受容体のカスケードの活性化が保護的に働くことを示唆する結果を得た。
これらの結果から、正常肝、脂肪肝の虚血により蓄積する本物質を起点とするストレス応答が、星細胞による類洞収縮を緩和することにより、あるいは、肝細胞との細胞間相互作用を介して、虚血再灌流傷害を軽減すると推測された。新たな薬剤性コンディショニングの選択肢となることが期待される結果である。現在、本物質の生成、消去、受容体機能等を薬剤性に制御する方策を引き続き検討している。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Multicenter Japanese Survey Assessing the Long-Term Outcomes of Liver Retransplantation using Living Donor Grafts (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu Kaori、Fukumoto Takumi、Egawa Hiroto、Ohdan Hideki、Umeshita Koji、Uemoto Shinji、Hibi Taizo、Kasahara Mureo、Yoshizumi Tomoharu、Mizuta Koichi、Shimamura Tsuyoshi、Furukawa Hiroyuki
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 104 ページ: 754-761
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000002958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of Living-Donor Liver Transplantation Using Grafts from Donors Treated for Fatty Liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yuki、Kawamura Norio、Zaitsu Masaaki、Watanabe Masaaki、Goto Ryoichi、Kamiyama Toshiya、Taketomi Akinobu、Shimamura Tsuyoshi
  • 雑誌名: Annals of Transplantation 巻: 25 ページ: e920677
  • DOI: 10.12659/AOT.920677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heavy Water (D2O) Containing Preservation Solution Reduces Hepatic Cold Preservation and Reperfusion Injury in an Isolated Perfused Rat Liver (IPRL) Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada Shingo、Fukai Moto、Shibata Kengo、Sakamoto Sodai、Wakayama Kenji、Ishikawa Takahisa、Kawamura Norio、Fujiyoshi Masato、Shimamura Tsuyoshi、Taketomi Akinobu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 ページ: 1818～1829
  • DOI: 10.3390/jcm8111818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long‐term donor quality of life after living donor liver transplantation in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Morooka Yuki、Umeshita Koji、Taketomi Akinobu、Shirabe Ken、Yoshizumi Tomoharu、Yamamoto Mayumi、Shimamura Tsuyoshi、Oshita Akihiko、Ohdan Hideki、Kawagishi Naoki、Hagiwara Kuniko、Eguchi Hidetoshi、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 33 ページ: e13584
  • DOI: 10.1111/ctr.13584
  • 査読あり
• [学会発表] Elucidation of the role of lyso-phospholipids on hepatic warm ischemia and reperfusion injury; Comprehenive analysis by imaging mass spectrometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata Kengo, Hayasaka Takahiro , Fukai Moto, Kato Koichi, Ishikawa Takahisa, Kohei Umemoto, Shimada Shingo, Kobayashi Nozomi, Shimamura Tsuyoshi, Kimura Taichi, Taketomi Akinobu
  • 学会等名: 19th Congress of the European Society for Organ Transplantation (ESOT 2019). Copenhagen, Denmark
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of the mechanisms of hepatic warm ischemia and reperfusion injury in rats; Exploration of predictive markers of IRI by imaging mass spectrometry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata Kengo, Hayasaka Takahiro, Fukai Moto, Kato Koichi, Ishikawa Takahisa, Umemoto Kohei, Shimada Shingo, Kobayashi Nozomi, Shimamura Tsuyoshi, Kimura Taichi, Taketomi Akinobu
  • 学会等名: 16th Congress of the Asian Society of Transplantation (CAST 2019). Greator Noida, India.
  • 国際学会
• [学会発表] 生存シグナル増強を目指した機械灌流による肝グラフトの薬剤性コンディショニング法の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深井原、柴田賢吾, 島田慎吾, 石川隆壽, 若山顕治, 藤好直, 小林希, 加藤紘一, 早坂孝宏, 三野和宏, 川村典生, 嶋村剛，武冨紹信
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会, 大阪国際会議場
• [学会発表] 温虚血再灌流障害におけるリゾリン脂質の役割に関する基礎的研究―質量分析イメージング法による解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴田賢吾、橋本咲月、早坂孝宏、深井原、加藤紘一、中薮拓哉、島田慎吾、小林希、梅本浩平、大谷晋太郎、三野和宏, 嶋村剛，木村太一、武冨紹信
  • 学会等名: 第119回 日本外科学会定期学術集会, 大阪,大阪国際会議場
• [学会発表] 肝移植の位置づけ, 特別発言 (2019)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛
  • 学会等名: 第55回日本肝癌研究会、パネルディスカッション、東京
• [学会発表] 肝細胞癌に対する肝移植適応基準（5-5-500基準）：全国集計から (2019)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛
  • 学会等名: 第81回日本臨床外科学会、パネルディスカッション、高知
• [学会発表] 当院における原発性胆汁性胆管炎に対する生体・脳死肝移植症例の特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤了一、巖築慶一、川村典生、渡辺正明、神山俊哉、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会、広島
• [備考] 北海道大学病院・臓器移植医療部
  • URL: http://www.huhp.hokudai.ac.jp/hotnews/detail/00000204.html