| 研究課題/領域番号 |
16H05415
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
掛地 吉弘 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80284488)
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| 研究分担者 |
青井 貴之 神戸大学, 科学技術イノベーション研究科, 教授 (00546997)
佐々木 良平 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (30346267)
鈴木 知志 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (30457080)
岡田 誠治 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (50282455)
山下 公大 神戸大学, 医学部附属病院, 特命助教 (80535427)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 術前治療 / 低酸素 / 免疫応答 / CD8+細胞 / iPS |
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| 研究実績の概要 |
消化器癌集学的治療として、放射線・化学療法を行うと低酸素環境に陥る。腫瘍組織は低酸素応答性誘導因子(HIF)を発現し、低酸素環境下での血管新生の促進や代謝活性の亢進により微小環境や細胞そのものの性質を変化させ、生存を維持する。元来、正常細胞が環境の変化に対応する転写調節機構を腫瘍組織が利用しているとも言えるが、同時に免疫細胞も環境の変化に対応する性質を持ち合わせ、これに対応する。この低酸素環境への応答メカニズムを詳細に解析し、放射線及び分子標的薬、さらには細胞に対する遺伝子調節技術や培養技術といったモダリティーを用いて腫瘍や免疫細胞を標的にした消化器癌の術前・術後治療を開発する研究である。免疫チェックポイント阻害剤、特に PD-1(Programmed cell death-1)や CTLA-4 に関連した分子標的薬の抗腫瘍効果が注目を集めている。これらの機序が消化器癌における術前治療に効果が証明されている、食道癌、直腸癌に着目し、免疫学的な介入が適用可能かの検討を行う。放射線(化学)療法下の低酸素免疫応答のメカニズムを解明し、食道癌及び直腸癌に関する新規補助療法を確立することを目的とした研究である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
まず、マウス腫瘍樹立モデルにおける放射線(化学)療法の放射線・化学療法の治療下での低酸素状態の評価を行う。BALB/c マウスを宿主とし、大腸癌細胞株はCT26 を用いる。皮下注を行い、樹立後に放射線照射を行い、これを評価している。放射線科学療法後に、PD-L1が発現することは、①Western blotting法、②免疫染色、及び③フローサイトメトリーにて、その発現のkineticsが明らかできた。また、腫瘍細胞由来の発現、免疫細胞（樹状細胞やMDSCによる）の発現を別に評価することに成功しており、この生理的な意義を検討次に、ヒト大腸癌組織異種移植マウスを用いた放射線(化学)療法治療モデルでの腫瘍の評価を行なっている。腫瘍内因性に発現する可能性の機序解明の可能性を探求すること及びヒト大腸癌細胞のPD-L1発現の検索のモデルとして、検討しているが、現在のところ、容易に確認できた大腸癌はない。次に、ヒト食道癌及び直腸癌術前治療患者の治療前(生検標本)、治療後(手術標本)の評価として、術前治療前生検標本及び術後切除標本を用いて、腫瘍側因子として、HIF1α、PD-L1、免疫因子として、CD8+T細胞、制御性T細胞(Treg)、腫瘍内MDSC、腫瘍関連マクロファージを検討している。まず、直腸癌であるが、上記の発現が誘導されていることが確認されている。また、食道癌でも同様の結果を得ている。
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| 今後の研究の推進方策 |
まず、マウスモデルでは PD－1関連抗体の至適投与時期と効果の検討を行う予定である。またマウスモデルにおいて、誘導されたCD8+T細胞において、腫瘍反応性（抗原特異性）及びそのclonalityを検索し、CD8+T細胞の反応性を明らかにする。また、CD8+T 細胞誘導の強力な誘導因子である、 NKT 細胞治療の検討を行う。次に直腸癌に関しては、ヒト術前、術後の標本を解析することにより、CD8+T細胞及びPD-L1が誘導されることを確認しており、これをマーカーとして、４つのサブグループに治療群を分類し、それぞれの予後及び病態に関して、解析を進める予定である。また、食道癌に関しても同様の方法で、解析を進めている。
また、ヒト末梢血リンパ球の評価を現在進めている。
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